Суд над дитячою амальгамою Casa Pia

Докази FDA про те, що вплив амальгами не впливає на довгострокові наслідки для здоров'я

Вудс, Дж. С. та ін., «Біомаркери цілісності нирок у дітей та підлітків із впливом ртуті на стоматологічну амальгаму: результати дослідження Casa Pia Children's Amalgam». Екологічні дослідження, Т. 108, с. 393-399, 2008.

FDA ДОСІ використовує вищезгадане дослідження та інші на своєму вебсайті (гіперпосилання вище) та в документі «Спеціальний контроль».[1] рекламувати безпеку амальгамних пломб, незважаючи на нові дані, які спростовують або зменшують вплив результатів початкового дослідження.

Дані для цього, а також попередніх і наступних досліджень взяті з дослідження Casa Pia, в якому дані про порфірини сечі, чутливі показники впливу ртуті, були отримані, але не досліджувані в початкових звітах.

У цьому дослідженні спостерігалося збільшення рівня ртуті в сечі у дітей молодшого віку (8–9 років) під час пікового впливу у 2–3 роки*, що свідчить про потенційний субклінічний вплив на нирки.[2]По-третє, вони виявили відмінності між представниками сильної статі у вмісті ртуті в сечі. FDA вирішило проігнорувати ці висновки.

*У дослідженні рівень ртуті в сечі (U-Hg) досяг піку ~3.2 мкг/л на 2-му році, а потім знизився до початкового рівня до 7-го року (незважаючи на встановлення більшої кількості амальгамних пломб) – ймовірно, відображає обмеження виділення, а не знижений вплив, потенційно недооцінюючи внутрішнє навантаження на організм.[3]

У дослідженні Нової Англії мікроальбумінурія (маркер ледь помітної дисфункції нирок) була значно частішою в групі амальгами протягом 3–5 років (ВШ ~1.8), включаючи персистуючі випадки, що ставить під сумнів твердження про «відсутність впливу на рівні органів».[4]

Навіть великі когорти (n ≈ 500) можуть не мати чутливості для виявлення тонкі нейрокогнітивні або ниркові ефекти, особливо при використанні широких клінічних тестів, а не спеціалізованих нейротоксикологічних кінцевих точок.[5] Критики припустили, що безперервні вимірювання (наприклад, нервова провідність, завдання на увагу) або генетично схильні субпопуляції (наприклад, поліморфізми металотіонеїну) не були належним чином досліджені.

Ці два пункти є вирішальними: Рецензенти критикують вибіркове представлення кінцевих точок, зокрема дані щодо порфіринів (які були зібрані, але не представлені), А виключення генетично або клінічно вразливих дітей, що зміщує висновки в бік безпеки.

Область критики Конкретна проблема
Біомаркери Відсутність тонких ниркових/нейротоксичних сигналів у порфіринах сечі
Показники експозиції Зниження рівня U-Hg відображає ліміти екскреції, а не справжнє вплив.
Вплив на нирки Мікроальбумінурія свідчить про легке пошкодження/навантаження нирок
Статистична чутливість Дослідження може мати недостатню потужність для малих розмірів ефектів
Вибір кінцевої точки Грубі тести можуть не враховувати нюанси нейротоксичності або чутливі підгрупи

Вищезазначені висновки підкреслюють, що хоча Лаутербах та ін. дійшли висновку відсутність неврологічних ушкоджень, залишаються обґрунтовані побоювання щодо незначні ефекти на нирки, обмеження у вимірюванні експозиції та потенціал недооцінених нейротоксичних впливів у чутливих підгрупахВсе ще необхідні комплексні подальші дослідження з використанням цільових біомаркерів та чутливого тестування.[6] Крім того, не враховувався обсяг впливу – незалежно від впливу амальгами, усіх носіїв амальгами об’єднували в одну групу. Це ще один вирішальний момент.

Додаткові подальші дослідження

Генетичні поліморфізми та підвищена вразливість

Модифікація нейро-поведінкових ефектів ртуті генетичними поліморфізмами металотіоїну у дітей

Дітей (віком 8–12 років) з оригінального дослідження Casa Pia генотипували за двома варіантами металотіонеїну (MT1M rs2270837 та MT2A rs10636). Серед Хлопчики, специфічні алелі MT1M та MT2A показали значні взаємодії з впливом ртуті в сечі, що корелює з гірша продуктивність у кількох нейроповедінкових сферах (пам'ять, увага тощо). Такого ефекту не спостерігалося у дівчат, що вказує на те, що генетично схильні підгрупи, особливо хлопчики з певними варіантами МТ, можуть відчувати і відчують побічні ефекти, навіть коли середні результати здаються безпечними.[7]

Розширене неврологічне та ниркове спостереження

Беллінгер та ін. (Дослідження дитячої амальгами в Новій Англії – NECAT)

За дітьми спостерігали протягом 5 років, оцінюючи IQ, пам'ять, зорово-моторні навички, увагу та виконавчі функції. Не було виявлено середніх відмінностей між групами з амальгамою та комбінованими групами; однак дослідження визнало можливість появи незначних або відкладених ефектів, які не були враховані.[8] Далі, Усіх носіїв амальгами було розподілено по групі, незалежно від рівня впливу – кореляційний аналіз не проводився.

Повторний аналіз дослідження Casa Pia, проведений Geier та Geier у 2012 році, виявив значний дозозалежний зв'язок між впливом ртуті із зубних амальгам та рівнем ртуті в сечі.[9]

Продовження аналізу біомаркерів порфірину та ртуті

Інший повторний аналіз набору даних Casa Pia, проведений Geier et al. (2012), детально дослідив профілі ртуті та порфіринів у сечі.Порфірини – це молекули, що беруть участь у метаболізмі гемоглобіну. Гем відіграє кілька ролей в організмі людини, одна з яких – це компонент гемоглобіну, молекули, яка доставляє кисень до наших клітин. Цей шлях проходить кілька стадій, а отже, існує кілька різних порфіринів. Ртуть, і тільки ртуть, пригнічує вироблення останніх 3 порфіринів. Вплив ртуті порівнювали з усіма стадіями метаболізму порфіринів. Було показано прямий зв'язок, такий як вплив ртуті через амальгамні пломби призвів до значного зниження рівня останніх 3 порфіринів.

Таким чином, коли ті самі дані аналізуються належним чином, використовуючи дозозалежні показники, а не групуючи суб'єктів як носіїв амальгами чи без неї, дані підтверджують, що більший вплив амальгамних пломб (тобто розмір, кількість та тривалість часу впливу) збільшує вміст ртуті в сечі ТА знижує ефективність вироблення гему, що є основною функцією людського організму. FDA продовжує це заперечувати, але простий здоровий глузд та ознайомлення з літературою, включаючи лист, який, мабуть, був написаний марно авторами ранніх документів суду Casa Pia,[10] Спростовуючи науку Гейєра та Гейєра, чітко показують, що навіть відносно короткий вплив (8 років) ртуті з амальгамних пломб викликає порушення функції клітин, і тому ртутно-амальгамні пломби можна класифікувати лише як небезпечні. Виникає питання, як ДеРуен і Лаутербах сплять вночі, знаючи, що глибше занурення в дані, таке як аналіз доза-відповідь, має вирішальне значення для виявлення ефектів. Чому вони наполягають на групуванні всіх носіїв амальгами в одну категорію, заплутуючи дані? Будь-який порядний епідеміолог знає про недоліки такого наукового підходу.

Focus Результати
Генетична схильність Варіанти МТ пов'язані з несприятливими нейроповедінковими наслідками у хлопчиків (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Стратифікація вибірки Ефекти можуть бути замасковані, якщо не враховувати генетичну мінливість
Ниркові/біомаркери Профілі ртуті та порфірину в сечі відображають гетерогенність доза-відповідь
Тривалий вплив Динаміка виділення ртуті змінюється з часом, що свідчить про необхідність подальшого вивчення впливу на тканини.

Ширші докази генетичних взаємодій

Біла книга FDA (2021) оглядає кілька досліджень, які показують: Поліморфізми в BDNF, CPOX4 та MT гени можуть суттєво впливати нейроповедінкові та психомоторні наслідки у стоматологів, які зазнали впливу ртуті в низьких концентраціях.[11]

Дослідження Casa Pia та NECAT обидва показали, що рівень ртуті в сечі досягав піку приблизно через 2–4 роки після встановлення амальгами, навіть коли встановлювали нові амальгами, а потім знижувався, ймовірно, через зміни динаміка екскреції, а не зменшена експозиція.[12]

[1] Центр медичних приладів та радіологічного здоров'я, «Стоматологічна амальгама, ртуть та амальгамні сплави – Керівництво зі спеціального контролю класу II для промисловості та співробітників FDA», FDA, FDA, 23 березня 2021 р., https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/dental-amalgam-mercury-and-amalgam-alloy-class-ii-special-controls-guidance-industry-and-fda-staff.

[2] Сібіао Є та ін., «Нефротоксичність, нейротоксичність та вплив ртуті на дітей з амальгамними пломбами та без них», Міжнародний журнал гігієни та охорони навколишнього середовища 212, вип. 4 (2009): 10.1016/j.ijheh.2008.09.004, https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2008.09.004.

[3] Джеймс С. Вудс та ін., «Внесок зубної амальгами у виведення ртуті з сечею у дітей», Екологічні перспективи здоров'я 115, № 10 (2007): 1527–31, https://doi.org/10.1289/ehp.10249.

[4] Ларс Баррегард та ін., «Вплив стоматологічної амальгами на нирки у дітей: дослідження дитячої амальгами в Новій Англії», Екологічні перспективи здоров'я 116, № 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504.

[5] Джин Е. Вотсон та ін., «Нейророзвиток дітей, які зазнали впливу амальгами материнської стоматологічної тканини у 5 років, у віці XNUMX років: дослідження розвитку та харчування дитини на Сейшельських островах», Нейротоксикологія і тератологія 39 (2013): 57–62, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.07.003.

[6] Мартін Лаутербах та ін., «Неврологічні наслідки у дітей з впливом ртуті, пов’язаної з амальгамою, та без нього: сім років поздовжніх спостережень у рандомізованому дослідженні», Журнал Американської стоматологічної асоціації (1939) 139, № 2 (2008): 138–45, https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0128.

[7] Джеймс С. Вудс та ін., «Модифікація нейроповедінкових ефектів ртуті генетичними поліморфізмами металотіонеїну у дітей», Нейротоксикологія і тератологія 39 (2013): 36–44, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.06.004.

[8] Д.К. Беллінгер та ін., «Аналіз залежності дози від впливу стоматологічної амальгами на дітей та нейропсихологічної функції: дослідження дитячої амальгами в Новій Англії», J Am Dent доц 138 (вересень 2007): 1210–16.

[9] Д.А. Гейєр та ін., «Дозозалежний зв’язок між впливом ртуті через зубні амальгами та рівнем ртуті в сечі: подальша оцінка дослідження дитячої зубної амальгами Casa Pia», Людська та експериментальна токсикологія 31, № 1 (2012): 11–17, https://doi.org/10.1177/0960327111417264.

[10] Т.А. ДеРуен та ін., «Критика повторного аналізу даних Casa Pia щодо зв'язку порфіринів та глутатіон-S-трансфераз з впливом зубної амальгами», Людська та експериментальна токсикологія 34, № 3 (2015): 330–32, https://doi.org/10.1177/0960327114542885.

[11] Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами, «Біла книга: Оновлення/огляд FDA потенційних несприятливих ризиків для здоров’я, пов’язаних із впливом ртуті в стоматологічній амальгамі», FDA, FDA, 30 січня 2025 р., https://www.fda.gov/medical-devices/dental-amalgam-fillings/white-paper-fda-updatreview-potential-adverse-health-risks-associated-exposure-mercury-dental.

[12] Вудс та ін., «Внесок зубної амальгами у виведення ртуті з сечею у дітей».