Петиція FDA про перегляд 2025 року – Заборона зубних пломб з ртутної амальгами

Заявники, перелічені нижче, подають цю петицію на перегляд відповідно до 21 CFR § 10.33 та цим просять Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами офіційно заборонити використання інкапсульованих ртутних пломб як стоматологічного реставраційного матеріалу або ж перекласифікувати стоматологічні амальгамні пломби з класу II до класу III.

А. Заявники:

Міжнародна академія оральної медицини та токсикології («IAOMT»)
Стоматологічна амальгама Mercury Solutions Inc. («DAMS INC»)

Громадянська петиція

Нижчепідписаний подає це клопотання про перегляд рішення

Уповноважений з питань харчових продуктів та ліків у реєстрі № ________________.

A. Запитувані дії:

Ця петиція стосується ртутних капсул для зубів (далі – «ртутні пломби» або «стоматологічні амальгами»). Цим зверненням до Комісара Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами (FDA) звертається з проханням вжити таких заходів щодо ртутних пломб:

1. Офіційно заборонити використання інкапсульованих ртутних пломб як стоматологічного реставраційного матеріалу відповідно до розділу 516 Поправок до медичних виробів 1976 року (21 USC § 360f) та 21C.FR 895. Ризик захворювання або травми, пов'язаний з використанням стоматологічної ртуті, становить необґрунтовану, пряму та суттєву небезпеку для здоров'я людей, які їх мають, а також людей, які їх встановлюють (тобто стоматологічного персоналу).

2. Як варіант, віднесіть інкапсульовані ртутні пломби до Класу III відповідно до розділу 513(3) Закону (21 USC § 360c(e)) та 21 CFR 860 та домагайтеся суворих доказів безпеки та ефективності.

3. Якщо FDA вирішить віднести інкапсульовані ртутні пломби до Класу III, FDA повинно встановити обмеження (не спеціальні засоби контролю чи рекомендації) щодо використання цього матеріалу дітьми віком 0-19 років, жінками дітородного віку, людьми з ослабленою функцією нирок, імунної та неврологічної функції, особами з гіперчутливістю до ртуті, особами з позитивним результатом тесту на аполіпопротеїн Е4 або копропорфіриногеноксидазу (CPOX4), та іншими особами у вразливих підгрупах населення, як описано тут. Ні «заходи контролю II класу», ні «Спеціальні заходи контролю» не можуть забезпечити достатню гарантію безпеки для всіх верств населення загалом. Достатньої гарантії безпеки можна досягти лише шляхом скасування використання стоматологічної амальгами або шляхом її віднесення до Класу III. Однак, враховуючи, що лише 15% американців не належать до вищезазначених категорій ризику, заборона його використання — єдине реальне рішення (Читати Додаток I).

Б. ПЕРЕДУМОВИ:

Понад 122 мільйони американців, приблизно 1/3 населення, мають ртутно-амальгамні пломби,^[1] і щорічно мільйони людей отримують ще більше послуг. Найбільше постраждали малозабезпечені люди, які залежать від державної допомоги, зокрема люди похилого віку, військовослужбовці та ветерани. Продовжуючи дозволяти та підтримувати використання амальгами, ми змушуємо ці вразливі групи отримувати найдешевший і найтоксичніший варіант без жодного вибору.

Щоб зменшити вплив ртуті, США повинні припинити використання стоматологічної амальгами та відшкодовувати витрати лише на альтернативи, що не містять ртуті. Вплив ртуті є найвищим під час встановлення та видалення пломб, але навіть після встановлення амальгама постійно виділяє пари ртуті, особливо під час їжі, жування або чищення зубів. Часто ігнорується, але важливо зазначити, що ртуть також виділяється з більшою швидкістю, коли пломби з амальгами тріскаються, що часто залишається непоміченим. Цей вплив шкодить здоров'ю людини, як зазначає Конвенцією Мінамата. Додаток I висвітлює нещодавні дослідження, що пов'язують хронічний вплив ртуті з амальгамних пломб із серйозними проблемами зі здоров'ям.

Заборона амальгамних пломб не лише вирішить пов’язані з ними ризики для здоров’я, але й покращить стоматологічні результати та зменшить довгострокові витрати. Амальгама вимагає видалення здорової структури зуба та послаблює зуби, що часто призводить до тріщин, лікування кореневих каналів або видалення зубів.^[2] Читати Додаток II для отримання численних доказів, які чітко показують, що композитні пломби з кварцового або кремнієвого порошку в смоляній матриці є кращим варіантом.

Заборона використання амальгами допоможе захистити довкілля. Щорічно внаслідок діяльності людини викидається близько 2,220 метричних тонн ртуті.^[3] причому стоматологічна амальгама потрапляє в довкілля через повітря (кремація, викиди клінік), воду (стічні води) та ґрунт (звалища, поховання). Агентство з охорони навколишнього середовища США (EPA), визнаючи цю загрозу, видало 94-сторінкове правило, яке вимагає від стоматологічних кабінетів, що використовують амальгаму, встановлювати сепаратори,^[4] проте лише 40% відповідають вимогам. Ці сепаратори запобігають потраплянню ртуті в міські каналізаційні системи, де стоматологічні кабінети є основним джерелом ртуті,^[5] викидаючи до 5.1 тонни на рік.^[6] Хоча вимога щодо встановлення сепараторів амальгами набула чинності в липні 2020 року, її забезпечення недостатнє. Стоматологам потрібно подати лише одноразовий звіт про відповідність (див. Додаток III), без постійного моніторингу, а це означає, що 60% стоматологів, які не використовують сепаратори, не стикаються з жодними наслідками. Навіть якщо сепаратори встановлені, вони самі по собі не гарантують контроль над ртуттю: дослідження 12 клінік показало, що належне обслуговування амальгамних сепараторів значно зменшило викиди ртуті – з 84 до 6 грамів на крісло.^[7] Агентство з охорони навколишнього середовища США (EPA) стверджує, що «видалення ртуті, коли вона знаходиться в концентрованій та легкій для обробки формі в зубній амальгамі, перш ніж вона розбавиться та її буде важко й дорого видалити, є розумним кроком для запобігання потраплянню ртуті в навколишнє середовище, де вона може стати небезпечною для людей».^[8] Але чи це правда? Хіба не було б розумно обов'язково використовувати альтернативні матеріали та взагалі заборонити використання ртутних амальгамних пломб часів Громадянської війни?

C. ІСТОРІЯ:

Важливо дослідити правові та регуляторні провали, які призвели до десятиліть бездіяльності щодо питання стоматологічної амальгами, та нагальну потребу в її забороні на всій території країни.

Амальгамні реставрації використовуються вже понад 150 років. Через тривале використання стоматологічна амальгама була «застарілою», тобто не підлягала вимогам передпродажного тестування.

У 1976 році Конгрес доручив FDA завершити класифікацію стоматологічної амальгами. У 2009 році, під тиском громадянських позовів, FDA завершило класифікацію та визначило, що амальгама нешкідлива для всіх віком старше 6 років. Завершення класифікації знадобилося 33 роки. Однак визначення класифікації мало серйозні недоліки, оскільки воно ігнорувало повний спектр впливу на окремих осіб і не враховувало масу тіла. Іншими словами, дитину вагою 40 кг в аналізі лікували точно так само, як і 200-річного чоловіка вагою 60 кг. Він також виключав усіх дітей віком до 6 років. Він також не враховував розмір амальгамної пломби, що є вирішальною змінною. Ці питання оскаржувалися стурбованими громадянами, що змусило FDA скликати експертну групу для перегляду оцінки ризику. Це обговорюється далі.

4 серпня 2009 року FDA вперше постановило, що зубна амальгама повинна бути віднесена до Класу II FDA. Від імені IAOMT та інших заявників, і у відповідь на це рішення, я, Джеймс Лав, адвокат, підготував громадянську петицію до FDA (реєстр громадянської петиції № FDA-2009-P-0357 від 25 липня 2009 року) з вимогою про адміністративне полегшення, яке включало наступне: припинення використання ртутних амальгамних пломб у таких категоріях осіб: маленькі діти, жінки, і особливо жінки дітородного віку, пацієнти з ослабленою функцією нирок, імунної та неврологічної функції, ті, хто має гіперчутливість до ртуті, ті, хто має позитивний результат тесту на аполіпопротеїн Е4 або копропорфіриногеноксидазу (CPOX4), та інші особи з чутливих субпопуляцій, описаних у петиції. Я стверджував, що «[н]і засоби контролю II класу, ні спеціальні засоби контролю [не можуть] забезпечити достатню гарантію безпеки для всіх верств населення. Достатню гарантію безпеки [можна] досягти лише шляхом скасування використання стоматологічної амальгами або шляхом її перенесення до III класу». [FDA надало проміжну відповідь на цю петицію 21 січня 2010 року, яка не має суттєвої цінності.]

У відповідь на ці та інші петиції, FDA провело слухання перед Науково-консультативною групою у грудні 2010 року. FDA доручило команді експертів вивчити вплив ртуті та ризики, пов'язані з використанням стоматологічної амальгами. Використовуючи найконсервативніший показник, було зроблено висновок, що понад 67 мільйонів американців перевищують максимальну дозу, встановлену Агентством з охорони навколишнього середовища США (EPA), яка вважається безпечною.^{^[9]} Результати дослідження були використані як центральний елемент огляду експертної групи FDA. Головний науковець, доктор Річардсон, заявив: «Частка американського населення, яка, за прогнозами, перевищить встановлену Агентством з охорони навколишнього середовища США [максимально безпечну] дозу ртутних парів через стоматологічну амальгаму, є значною і не буде підтримуватися чи дозволена регулюванням для інших джерел опромінення». FDA саме доручило доктору Річардсону розробити нормативні акти, але вирішило не діяти.

Як автор трьох петицій та адвокат IAOMT, мені було надано певний час для виступу перед цією Науково-консультативною групою, яка була здебільшого надана вченим, обізнаним у цій темі. Після завершення цих слухань Джеффрі Шурен, доктор медичних наук, доктор юридичних наук, керівник Центру приладів та радіологічного здоров'я FDA, запевнив присутніх, що рішення FDA щодо цих петицій буде оголошено до кінця 2011 року.

Станом на кінець 2011 року відповіді FDA не було надано. До 2014 року ті, хто був причетний до петицій FDA та подальших слухань, втратили надію отримати будь-яку відповідь. Ми дізналися, що Науково-консультативна група приватно порадила FDA, яка опублікувала звіт, футуристично датований «XX січня 2012 року», «розглянути застереження щодо використання стоматологічної амальгами вагітними жінками, маленькими дітьми та особами з дисфункцією нирок, неврологічними порушеннями або алергією на ртуть та інші компоненти пломб із стоматологічної амальгами». У цьому звіті FDA також зазначає: «Однак альтернативні матеріали, такі як композитні смоли, що не містять ртуті, також можуть бути використані для заповнення порожнин». FDA вважає, що ці альтернативні матеріали найкраще пропонувати як першу лінію відновлювальної допомоги, мінімізуючи використання амальгами. (Див. Додаток II)

Посадовці FDA непомітно повідомили, що материнське агентство, Міністерство охорони здоров'я та соціальних служб («HHS»), непомітно позбавило FDA контролю над цим питанням.

Національно визнана газета McClatchy DC News детально описала вищезазначені дії та включила прихований звіт від 21 липня 2015 року (Додатки IV та V). Репортер Грег Гордон знав про повідомлення Науково-консультативної групи щодо безпеки, надіслані FDA, а також про рішення HHS приховати це повідомлення. Пан Гордон заявляє: «Пропозиція та її таємне відхилення після аналізу витрат і вигод, проведеного посадовцями Міністерства охорони здоров’я та соціальних служб, поставили адміністрацію Обами в незручне становище, коли вона понад три роки приховує повідомлення щодо безпеки, яке потенційно може вплинути на мільйони американців».

Від імені IAOMT та інших я отримав судове рішення, яке зобов'язувало FDA відповісти на петицію. У березні 2014 року я подав позов до Окружного суду США округу Колумбія, намагаючись зобов'язатися надати таку відповідь. Невдовзі після цього FDA погодилося підготувати відповідь. Відповідь від 27 січня 2015 року, подана та підписана Леслі Кукс, заступником комісара з питань політики, відхилила петицію. FDA відмовилося обмежити використання стоматологічної амальгами будь-яким суттєвим чином, не віднесло ртутні пломби до III класу та не надало громадськості змістовну та релевантну інформацію, щоб стоматологічні пацієнти могли приймати дійсно обґрунтовані рішення. Більше того, воно не обмежувало використання стоматологічної амальгами в жодній з чутливих підгруп населення, визначених Науково-консультативною групою 2010 року. Відповідь була зосереджена на неправильній критиці науки, представленої в петиції, неправильному та неповному посиланні на наукові дослідження на підтримку позиції FDA та продемонструвала недостатнє знання важливості оцінки ризиків.

Фактично, на сторінці 1 пані Кукс заявила: «Центральним питанням в оцінці ризику стоматологічної амальгами є те, чи є рівень парів ртуті, що виділяються з амальгами, шкідливим або пов’язаним із несприятливими наслідками для здоров’я, і якщо так, то якою мірою». (Див. Додаток VI, Відповідь FDA та Додаток VII (Допуски FDA) Оскільки відомо, що елементарна ртуть, той вид ртуті, який «виділюється» з амальгамних пломб 24 години на добу, є нейротоксином, і тому EPA та ASTDR встановили REL, які легко перевищуються у людей з амальгамними пломбами (детально обговорено пізніше), і це «Центральне питання» – чи перевищують американці з амальгамними пломбами ці ліміти щодня, що може призвести до років впливу цього нейротоксину? Вага доказів є великою, як буде представлено. Однак очікування FDA щодо необхідності проспективних рандомізованих контрольованих досліджень, які б показали остаточні докази, є необґрунтованим, оскільки такі випробування були б неетичними, і ці типи досліджень не фінансувалися федеральним урядом. Можливостей фінансування немає*, навіть з огляду на повторювані заяви FDA у відповіді Леслі Кукс про те, що «клінічна інформація щодо довгострокових наслідків для здоров'я обмежена або взагалі відсутня» та «потрібні подальші дослідження».

Леслі Кукс, FDA, також зазначає у відповіді 2015 року щодо амальгамних пломб: «Вони мають широкий спектр застосування в клінічних ситуаціях, прості у використанні та відносно нечутливі до змін техніки обробки та умов ротової порожнини. Вони також забезпечують високу міцність, довговічність та крайову цілісність – характеристики, які можуть допомогти запобігти повторному карієсу». Якщо ці твердження колись були правдивими, то зараз вони не відповідають дійсності, існує безліч доказів, які чітко показують перевагу композитних пломб над амальгамними. Див. Додаток II.

Леслі Кукс, FDA, демонструє оригінальне дитяче дослідження Casa Pia, яке було піддано жорсткій критиці як «те саме» дослідження, на якому FDA базує своє Остаточне правило щодо безпеки амальгами для дітей. Див. Додаток VIII для ознайомлення з критикою та новими висновками, пов’язаними з дослідженням Casa Pia. Вона перекручує наукові дані, применшує недоліки наукових даних, що підтверджують позицію FDA, та робить безглузді висновки, такі як цей, коли описує дослідження Barreguard et al. 2008 року: «У дослідженні Нової Англії...^[10] Групам дітей у віці 6-8 років встановлювали амальгамні або композитні реставрації, за якими спостерігали протягом 5 років. Результати показали, що хоча рівень мікроальбумінурії [біомаркера ураження ниркових клубочків] був вищим у групі лікування амальгамою, рівні трьох інших біомаркерів ураження нирок не відрізнялися між групами з амальгамною та композитною реставрацією». Чи повинні ми просто ігнорувати той факт, що біомаркер ураження нирок був підвищений у дітей з амальгамою, оскільки інші біомаркери не були підвищені?

Леслі Кукс, FDA, неодноразово заявляє у відповіді 2015 року, що «FDA також вважає, що, хоча пацієнти з амальгамою та численними поверхнями, заповненими амальгамою, можуть піддаватися впливу щоденних доз парів ртуті, що перевищують доступні RFC, саме по собі це не обов'язково означає, що стоматологічна амальгама матиме негативний вплив на здоров'я». Такі твердження чітко пояснюють, що Леслі Кукс та FDA вирішили ігнорувати суть встановлення RFC, їх важливість та необхідність їх дотримання. Наприклад, в Інтегрованій системі інформації про ризики (IRIS) EPA в розділі «Ртуть, елементарна»; CASRN 7439-97-6 можна знайти таку інформацію, яка пояснює, чому і як виводяться такі обмеження: «Референтна концентрація при вдиханні (RfC)… базується на припущенні, що існують порогові значення для певних токсичних ефектів, таких як клітинний некроз. Референтна концентрація при вдиханні враховує токсичні ефекти як для дихальної системи (портальні канали), так і для ефектів, периферичних до дихальної системи (позадихальні ефекти). Вона виражається в одиницях мг/м²».³Загалом, RfC – це оцінка (з невизначеністю, яка, можливо, охоплює порядок) щоденного інгаляційного впливу на людську популяцію (включаючи чутливі підгрупи), яка, ймовірно, не матиме помітного ризику шкідливого впливу протягом життя. Інгаляційні RfC були отримані відповідно до «Тимчасових методів розробки інгаляційних референтних доз» (EPA/600/8-88/066F, серпень 1989 р.), а згодом – відповідно до «Методів визначення інгаляційних референтних концентрацій та застосування інгаляційної дозиметрії» (EPA/600/8-90/066F, жовтень 1994 р.)». Цей IRIS щодо ртуті був отриманий та підтверджений низкою наукових досліджень.^[11] – і все це FDA вирішило ігнорувати.

У травні 2019 року FDA запросило інформацію від американської громадськості щодо медичних виробів, включаючи амальгаму, щоб сформувати базу для прийняття рішень щодо цього регуляторного пристрою. З 278 коментарів, отриманих FDA щодо медичних виробів, 244 стосувалися амальгами. Жоден з них не схвалював використання амальгами, і більшість просила про заборону або наводила причини, чому заборону слід запровадити. Вони розповідали про особистий досвід використання амальгами. Вони розповідали про хвороби. Вони розповідали про роки свого життя, іноді ціле життя, зруйновані через хвороби, спричинені пломбами з амальгами.^{^[12]}

У листопаді 2019 року відбулася ще одна зустріч FDA, метою якої було консультування FDA з наукових питань, пов'язаних з металевими імплантатами.^{^[13]} Цілий день дводенної зустрічі був присвячений обговоренню амальгамних пломб для зубів. Перед зустріччю FDA підготувало для себе та експертної групи 186-сторінковий документ, присвячений амальгамі, під назвою Епідеміологічні дані щодо несприятливого впливу ртуті на здоров'я, про який повідомлялося, що він міститься в стоматологічній амальгамі: систематичний огляд літератури (2010 – дотепер)У документі представлені дослідження, проведені з часу зустрічі FDA 2009 року, та висновки, зроблені FDA щодо них. Цікаво, що дослідження, яке б показало тривожний зв'язок між перинатальною смертю та впливом стоматологічної амальгами під час вагітності, у документі не було.^{^[14]} (Див. Додаток Х, FDA пропустила це та інші пропуски) В іншому дослідженні, яке було пропущено з документа, порівнювався стан здоров'я 600 стоматологів з групою нестоматологів, контролюючи важливі змінні. Порівняння проводилося шляхом доступу до їх використання аптек. Дослідження показало, що стоматологи приймали значно більше ліків, ніж нестоматологи, від багатьох захворювань, включаючи неврологічні та серцево-судинні. Повний опис цього та інших епідеміологічних досліджень, проведених з 2019 року, включено до Додатку XI.

У короткому викладі звіту за 2019 рік FDA робить висновок: «…поточних доказів недостатньо для підтвердження причинно-наслідкового зв’язку між ртуттю зі стоматологічної амальгами та зареєстрованими несприятливими наслідками для здоров’я. Це узгоджується з оцінками інших наукових організацій, таких як нещодавній звіт SCENIHR (2015, Європейський Союз), у якому зроблено висновок, що стоматологічна амальгама не становить ризику для здоров’я населення загалом…». Ця оцінка SCENIHR, на яку посилається FDA, більше не відповідає дійсності (див. Додаток XII). Таким чином, FDA повинно враховувати та поважати той факт, що SCENIHR тепер визнає небезпеку ртуті, а амальгамні пломби заборонені на всій території Європейського Союзу та багатьох інших країн (див. Додаток XIII).

До початку цієї зустрічі FDA у листопаді 2019 року було отримано чотириста шістдесят три публічні коментарі; багато з них були подані вченими, багато – людьми, які постраждали від ртутної токсичності. На зустрічі були присутні та виступили окремі особи та члени груп зі спеціальними інтересами. Більшість коментарів щодо амальгам, і всі доповідачі, які розглядали амальгаму, за винятком представника ADA, вимагали запровадження регулювання її використання. Незважаючи на 186-сторінковий документ, який чітко давав зрозуміти, що FDA не збирається відступати від своєї попередньої позиції щодо амальгами, до кінця зустрічі більшість членів експертної групи погодилися, що ртутно-амальгамні пломби пережили свій розквіт. Один із членів групи, доктор Джейсон Коннор, заявив: «Якби сьогодні на ринку з’явився продукт, виготовлений з матеріалу, який на 50% є високотоксичним, і ми переважно збиралися б використовувати його для людей з неблагополучних верств населення, ми б не проводили зустрічі. FDA не схвалило б його».

Загальна думка групи експертів полягала в тому, щоб продовжити певну форму регулювання амальгами. Голова FDA, доктор Радж Рао, проігнорував це твердження. Фактично, серед кількох своїх коментарів про те, що у нас немає достатніх доказів, щоб стверджувати, що амальгама не є безпечною (і це було оскаржено членами групи), він заявив, що «[можливо] оголошення FDA щодо рівня ртуті в рибі можна було б переглянути, щоб вони стали більш повним оголошенням про загальний потенційний вплив ртуті з риби, зі стоматологічних амальгам та з навколишнього середовища в цілому. Це могло б бути темою для вивчення». Посилання на відеозапис зустрічі більше не є публічно доступним, але FDA, безумовно, має до нього доступ у своїх архівах. Заяву доктора Рао можна знайти у день 2, годину 6:27.

Навіщо FDA докладати зусиль для проведення цієї монументальної зустрічі та запрошення престижних експертів до роботи групи, якщо вони збираються залишатися вірними своїй початковій позиції? Можливо, зустріч FDA була викликана третьою зустріччю Мінаматської конвенції про ртуть, яка мала відбутися менш ніж через два тижні після зустрічі FDA. Однією з цілей зустрічі Мінаматської конвенції було розглянути питання про те, чи слід переглянути раніше узгоджене всесвітнє поступове скорочення використання амальгами до повної відмови від неї.

Зустріч Мінаматської конвенції, безумовно, спонукала до публікації коментаря Американської стоматологічної асоціації (ADA) лише за місяць до цього. Загальна суть коментаря ADA, опублікованого в жовтні 2019 року, полягає в тому, що заборона використання амальгами була б дуже поганою ідеєю.^{^[15]} Серед кількох причин, чому поступова відмова від пломб була б «передчасною та контрпродуктивною», автори стверджують, що «кращі альтернативи [амальгамним пломбам] ще не потрапили до державного сектору». Це хибне твердження (див. Додаток II). Автори також натякають, що стоматологам занадто важко встановлювати композитні матеріали. Якщо це правда, то чому понад 50% усіх американських стоматологів більше не використовують амальгаму? Згідно з опитуванням, проведеним протягом 10 років. тому, і хоча це залежить від штату, понад половина всіх стоматологів у США не встановлюють амальгамні пломби.^{^[16]} Це також залежить від місцевості, наприклад, стоматологи у сільській місцевості використовують найбільше амальгами, а стоматологи у приміських районах — найменше. Новіше дослідження підтвердило ці результати.^{^[17]} Якщо приблизно половина всіх стоматологів у США НЕ встановлюють амальгамні пломби, які є дешевшою та легшою альтернативою та приносять стоматологу більший прибуток, що вони знають такого, чого інша половина вирішує ігнорувати? Чи варто нам вважати, що вони мають більше навичок, ніж ті 50%, які досі нею користуються? Чи варто нам вважати, що європейські стоматологи кваліфікованіші за американських? Тому що амальгама заборонена в усьому ЄС та багатьох інших країнах (див. Додаток XIII). Найімовірніше, кожен, хто читає цей документ, звертається до стоматолога, який не використовує амальгаму. Зрештою, хіба ми не хочемо цього для всіх?

Нарешті, 24 вересня 2020 року FDA опублікував «рекомендації» на своєму вебсайті що реставраційний матеріал на основі ртутної амальгами не застосовується до певних груп людей, які можуть мати підвищений ризик потенційного несприятливого впливу на здоров'я, спричиненого впливом ртуті з амальгам. Ці групи включають:

Вагітні жінки та їхні плоди, що розвиваються;
Жінки, які планують вагітність;
Жінки-годувальниці та їхні новонароджені та немовлята;
Діти, особливо ті, хто молодше шести років;
Люди з наявними неврологічними захворюваннями;
Люди з порушенням функції нирок; та
Люди з відомою підвищеною чутливістю (алергією) до ртуті або інших компонентів зубної амальгами.

Зверніть увагу, що описані вразливі субпопуляції практично ідентичні субпопуляціям, описаним Науково-консультативною групою 2010 року, та дуже схожі на субпопуляції, для яких моя петиція 2009 року вимагала захисту. Зверніть увагу, що Додаток XIV показує, що 85% громадян США, або 295,205,000 XNUMX XNUMX мільйонів людей, належать до цих категорій і, згідно з FDA, перебувають у групі ризику через використання амальгамних пломб.

Після того, як FDA визнало нову позицію щодо амальгамних пломб, IAOMT та ADA опублікували прес-релізи, в яких відображалися їхні відповідні позиції щодо поточної позиції FDA щодо амальгами. IAOMT продовжувала закликати до припинення використання цього матеріалу. ADA наголосила, що «в рамках рекомендації FDA не було наведено жодних нових наукових доказів». Хоча це може бути правдою, ADA, схоже, не розуміє повної історії регулювання FDA цього матеріалу. Як описано вище, Науково-консультативна група 2010 року визначила субпопуляції, які потребують захисту, спираючись на опубліковані наукові дані. перед тим ці слухання. Не було потреби генерувати нові наукові дані, щоб виправдати зміну позиції FDA; вона вже існувала. Залишається невідомим, чому у 2020 році FDA вирішило прийняти десятирічну позицію Науково-консультативної групи.

Незважаючи на історію, яка свідчить про ухилення від обов'язку захищати громадян США, ми сподіваємося, що FDA дотримається своєї обіцянки, повтореної пані Кукс: «…що агентство продовжуватиме оцінювати літературу щодо стоматологічної амальгами та будь-яку іншу нову інформацію, яку воно отримає, у світлі рекомендацій комісії 2010 року, і вживатиме подальших заходів щодо стоматологічної амальгами, якщо це буде обґрунтовано».

Окрім наукових даних, представлених у петиції 2009 року, які раніше критикувалося FDA через відповідь Леслі Кукс, ми включили сюди… Додаток I понад 150 нещодавніх досліджень, які чітко окреслюють вплив ртутної амальгами на різні кінцеві точки та при різних захворюваннях. Деякі з новіших епідеміологічних досліджень, перелічених у таблиці, описані більш детально в Додаток XI, що демонструє нейротоксичність сітківки, пов'язану з амальгамою, перинатальну смертність, пов'язану з впливом амальгамних пломб під час вагітності, підвищений рівень нейропсихіатричних та серцево-судинних розладів у стоматологів, а також зв'язок між амальгамою та рівнем захворюваності на астму та артрит.

We have also included Додаток XV який описує дослідження ДНК/РНК, не включені до звіту FDA за 2019 рік. Загальновідомо, що зміни в ДНК/РНК можуть призвести до генетичних порушень, проблем розвитку та збільшити ризик раку та інших захворювань. З 2019 року дослідження в цій галузі набрали обертів.

D. Підстави:

28 липня 2009 року FDA оголосило, що вперше класифікує стоматологічну амальгаму до Класу II без вимоги будь-якого значного спеціального контролю. Остаточне правило FDA з цього питання було опубліковано 4 серпня 2009 року. FDA також опублікувало Додаток на підтримку свого Остаточного правила, де FDA пояснило свої спроби врахувати рекомендації Спільних комісій, які зібралися у вересні 2006 року та відхилили висновки Білої книги FDA щодо амальгамних пломб.

Для захисту американської громадськості, згідно з 21 USC § 360f, ртутно-амальгамні стоматологічні пломби мають бути заборонені. На відміну від інших медичних виробів на основі ртуті, які були вилучені, амальгама залишається на ринку відповідно до застарілих та неадекватних «Керівних принципів спеціального контролю класу II» FDA.

FDA стверджує, що рекомендації гарантують безпеку та ефективність, проте вони ігнорують відомі ризики для здоров'я та спираються на застарілі дані. Документу бракує прозорості — у ньому містяться непідтверджені заяви щодо впливу ртуті на дітей та немовлят, яких годують грудьми. Найголовніше, що FDA використало цей документ про спеціальні засоби контролю для неправильного тлумачення «доктрини засвоєного посередника».

Як приклад застарілості рекомендацій щодо спеціального контролю, FDA посилається на науковий огляд HHS 1993 року на підтвердження твердження: «Було доведено, що стоматологічна амальгама є ефективним реставраційним матеріалом, який має переваги з точки зору міцності, крайової цілісності, придатності для великих оклюзійних поверхонь та довговічності». Якщо тоді цього не було, то через понад тридцять років існує більш ніж достатньо доказів, щоб спростувати це твердження (див. Додаток II).

Щоб навести приклад нечіткості вказівок щодо спеціального контролю, наведено наступне твердження, яке має допомогти промисловості щодо інформації, яку слід включати до маркування амальгами: «Враховуючи такі фактори, як кількість і розмір зубів, а також об’єми та частоту дихання, FDA оцінює, що розрахункова добова доза ртуті у дітей віком до шести років із зубними амальгамами нижча, ніж розрахункова добова доза для дорослих. Таким чином, вплив на дітей буде нижчим за захисні рівні впливу, визначені ATSDR та EPA». FDA надає це твердження без посилання на те, як були проведені розрахунки, і на те, що, як ми покажемо нижче, FDA не надавало таких оцінок ризиків.

FDA також заявляє, що перевищення рівнів впливу ртуті, які забезпечували б захист, встановлених ATSDR та EPA, «…не обов’язково означає, що виникнуть будь-які несприятливі наслідки». Важко визначити, чи це просто розпливчасте твердження, чи це двозначна мова.

Щоб навести приклад заперечення FDA несприятливого впливу амальгами на здоров'я, FDA заявляє: «Крім того, оціночна концентрація ртуті в грудному молоці, що пояснюється стоматологічною амальгамою, на порядок нижча за захисну референтну дозу EPA для перорального впливу неорганічної ртуті. FDA дійшло висновку, що існуючі дані підтверджують висновок про те, що немовлята не перебувають у групі ризику несприятливого впливу на здоров'я від грудного молока жінок, які зазнали впливу парів ртуті зі стоматологічної амальгами». Однак існують чіткі докази того, що немовлята перебувають у групі ризику (див. Додаток I, Перинатальний період, період вагітності та репродуктивна категорія). FDA не лише заперечує відомі ризики використання зубної амальгами для немовлят жінок, які годують грудьми, але й надає цю інформацію без жодного посилання на те, як FDA дійшло цього висновку – іншими словами, вони не проводили цю оцінку ризиків.

FDA ще більше підриває безпеку, неправильно застосовуючи доктрина наукового посередника.^[18] Відхиляючи нашу петицію 2009 року та знову ж таки у відповідь на справи № FDA-2015-P-3876, FDA-2016-P-1303, FDA-2016-P-3674 та FDA-2017-P-2233, подані Чарльзом Г. Брауном (див. Додатки VI та XVI), агентство заявило, що стоматологи не зобов'язані інформувати пацієнтів про ризики, пов'язані з амальгамою, оскільки вони діють як кваліфіковані посередники. Це суперечить доктрині, яка зобов'язує постачальників медичних послуг інформувати пацієнтів про відомі ризики. Поширений підхід FDA, що охоплює щонайменше 7 років (2009-2015), перекладає відповідальність на стоматологів та захищає галузь.

Зокрема, в інструкціях промисловості рекомендується надавати таке маркування, як: ПОПЕРЕДЖЕННЯ: МІСТИТЬ РТУТЬ. Може бути шкідливим при вдиханні парів. Однак FDA стверджує, що пацієнтів не потрібно інформувати, незважаючи на те, що вони є жертвами цілодобового впливу парів ртуті. Така невимога щодо інформованої згоди порушує суспільну довіру та безпеку пацієнтів. Тому чинні спеціальні заходи контролю не є адекватними, і ртутна амальгама має бути заборонена.

Другою альтернативою є їх негайне віднесення до Класу III [12 USC § 360c]. Дезінфікуючі засоби для ран, сечогінні засоби, термометри, вакцини, батарейки, ветеринарні речовини, що містять ртуть, були виключені з міркувань безпеки, проте ртутні амальгами все ще поміщають у рот, де вона проникає в організм, зокрема в мозок, печінку та нирки. Немає жодного дива, яке зробить стоматологічну ртуть безпечнішою, ніж ці застарілі продукти минулого. У цю епоху, коли громадськості радять турбуватися про вплив ртуті через споживання риби та інших продуктів харчування, FDA має заборонити ртутні пломби як основне джерело впливу ртуті на населення загалом.

У Заключному правилі FDA є кілька очевидних недоліків, а саме:

Остаточне правило FDA щодо класифікації стоматологічної амальгами ґрунтується на поверхневому та неадекватному огляді літератури.
Оцінка впливу парів ртуті від зубної амальгами є неповною, погано складеною, непродуманою, безпідставною та неточною.
Ефективна та обґрунтована оцінка ризику, пов'язаного з парами ртуті, відповідає вимогам EPA (2004, 1998, 1994) та Національної академії наук (NAC, 2008).
FDA не використовує методичний аналіз «ваги доказів» токсикологічної літератури.
FDA не пропонує детального кількісного аналізу своєї токсикологічної бази даних, який би дозволив визначити обґрунтований регуляторний референтний рівень впливу.
FDA не використовує методичну, прозору та обґрунтовану кількісну оцінку впливу для порівняння з цим референтним рівнем впливу.
FDA не робить жодної обґрунтованої спроби порівняти повний спектр впливу ртуті на все населення США, яке носить амальгаму, з нормативними референтними рівнями впливу, розробленими та призначеними для захисту населення загалом.
FDA враховує лише вплив, пов'язаний з максимум десятьма заповненими поверхнями, і лише у дорослих, але помилково припускає, що це також стосується дітей віком від шести років.
FDA ігнорує дітей віком до шести років, але дітям вже від трьох років ставлять амальгамні пломби.
FDA ігнорує осіб з більш ніж десятьма амальгамними поверхнями, але дорослі часто мають до двадцяти п'яти (а можливо й більше) поверхонь, заповнених амальгамою, на зубах.
FDA не намагається визначити кількість чи відсоток американців, виключених з оцінки ризиків.
FDA не надає кількісної оцінки повного спектру впливу ртуті на все населення у всіх відповідних вікових групах.
FDA не визначає кількісно частку населення, що містить амальгаму, яка перевищує референтну концентрацію (RfC) Агентства з охорони навколишнього середовища (EPA) та мінімальний рівень ризику (MRL) Агентства з токсичних речовин та реєстру захворювань (ATSDR) – два референтні рівні впливу, які нібито забезпечують захист здоров'я населення загалом, яке не зазнає професійного впливу.
FDA не визначає кількісно вплив на дітей віком до шести років, вікову групу, яка вважається найбільш вразливою до впливу та побічних ефектів, а також групу населення, якій пломбують амальгаму.
Багато розрахунків FDA в остаточному варіанті правил є помилковими, частково через необачне використання застарілих або неавторитетних джерел інформації.
FDA використовує ненадійні значення для передбачуваної швидкості вдихання; FDA покладається на рекомендації EPA щодо випробувань, але незрозумілим чином не визнає EPA (1997; 2008) найбільш авторитетним на національному та міжнародному рівнях джерелом інформації щодо швидкості вдихання людьми.
Дозу, пов'язану з RfC, та дозу, пов'язану з MRL, неправильно екстрапольовано для застосування до дітей. Ці дози слід розраховувати лише для дорослих – вікової групи, що вивчалася в професійних дослідженнях, на яких базуються RfC та MRL.
FDA не коригує інгаляційну дозу з урахуванням 80% поглинання парів ртуті в легенях.
FDA не стандартизує внутрішні дози, пов'язані з RfC та MRL (а також дози від амальгами), відповідно до маси тіла через велику різницю у масі тіла в різних вікових групах, що розглядаються.
Всупереч заяві FDA, Критерії екологічного здоров'я ВООЗ № 118 (ВООЗ, 1991) не «[виявили] що значення, як правило, знаходяться в діапазоні 1-5 мкгл/день, були оцінені в дорослому населенні США».Швидше, ВООЗ (1991) дійшла висновку, що «…[о]цінене середнє добове споживання та утримання» з зубної амальгами становив 3.8-21 (3-17) Pg/день (значення в дужках представляють залишкову (поглинену) дозу (ВООЗ, 1991, Таблиця 2).
Всупереч твердженню FDA, ВООЗ (2003) не дійшла висновку, що «[н]айвища оцінка, про яку повідомляє ВООЗ, становить 12 мкг/день для людей середнього віку з приблизно 30 поверхнями амальгами (посилання 22)». У короткому викладі документа (ВООЗ, 2003) ВООЗ чітко зазначає, що «стоматологічна амальгама є потенційно значним джерелом впливу елементарної ртуті, причому оцінки щоденного споживання з амальгамних реставрацій коливаються від 1 до 27 мкг/день».
Пам’ятаючи, що зуби мають до 5 поверхонь, кожна з них являє собою «пломбу». Таким чином, один зуб може мати до 5 амальгамних пломб.

Виходячи з методу FDA оцінки впливу ртуті із стоматологічної амальгами, та припускаючи, що RfC розраховано правильно, кількість пломб, необхідних для перевищення RfC, становить:

Дитина 3-6 років – 2 пломби
Дитина 6-11 років – 2 пломби
Підлітки 12-19 років - 3 пломби
Дорослі – 7 пломб

Виходячи з методу FDA оцінки впливу ртуті з амальгами, та за умови правильного визначення MRL, кількість пломб, які призводять до перевищення MRL, становить:

Дитина 3-6 років – 2 пломби
Дитина 6-11 років – 2 пломби
Підлітки 12-19 років - 4 пломби
Дорослі – 5 пломб

FDA неадекватно кількісно оцінило або взагалі не врахувало вплив ртуті на наступних американців:

428,000 260,000 американських малюків віком від трьох до чотирьох років, які мають зуби, пломбовані амальгамою, і 61,000 XNUMX з цих малюків, у яких доза ртуті, еквівалентна MRL, від їхніх амальгамних пломб, перевищує, а також XNUMX XNUMX малюків, у яких доза ртуті, еквівалентна RfC.
11,386,000 5,909,000 3,205,000 американських дітей віком від п'яти до одинадцяти років, які можуть мати зуби, заповнені амальгамою, та мають від одного до шістнадцяти зубів, заповнених амальгамою. З цих дітей XNUMX XNUMX XNUMX перевищили б еквівалентну MRL дозу ртуті від своїх амальгамних пломб, тоді як XNUMX XNUMX XNUMX перевищили б еквівалентну RfC дозу для парів ртуті.
19,856,000 6,378,000 2,965,000 американських підлітків віком від дванадцяти до дев'ятнадцяти років, які можуть мати від одного до двадцяти двох пломбованих зубів, для яких FDA вважало за необхідне кількісно визначати їхній точний вплив ртуті через зубну амальгаму. З цих підлітків XNUMX XNUMX XNUMX перевищили б еквівалентну MRL дозу ртуті через свої амальгамні пломби, тоді як XNUMX XNUMX XNUMX перевищили б еквівалентну RfC дозу для ртуті. Також у цій віковій групі майже три мільйони мали б понад десять пломбованих зубів; це перевищує кількість зубів, пломбованих амальгамою (та пов'язану з ними дозу та потенційний вплив на здоров'я), яку FDA навіть врахувало у своєму Остаточному правилі.
До 118 мільйонів дорослих американців можуть мати від одного до двадцяти п'яти зубів, що містять амальгаму. З них 43,550,000 21,682,000 44 перевищують еквівалентну MRL дозу ртуті від своїх амальгамних пломб, тоді як XNUMX XNUMX XNUMX перевищують еквівалентну RfC дозу для ртуті. Також у цій віковій групі майже XNUMX мільйони мають понад десять пломбованих зубів; це більше, ніж кількість зубів, заповнених амальгамою (і пов'язана з ними доза та потенційний вплив на здоров'я), яку навіть врахувало FDA у своєму Остаточному правилі.
Загалом, серед молодих вікових груп, ігнорованих в остаточному правилі FDA, та тих, у кого більше десяти пломбованих зубів, також ігнорованих в остаточному правилі FDA, близько 48 мільйонів американців не враховуються FDA.

FDA не визнало або не виправило неадекватність та недійсний характер рекомендацій EPA або максимально допустимих значень для ATSDR:

Агентство з охорони навколишнього середовища США класифікує пари ртуті як нейротоксин, але рекомендації щодо оцінки нейротоксинів ще не були переглянути та оновлені, щоб відповідати ні рекомендаціям Агентства з охорони навколишнього середовища США (1998) щодо оцінки нейротоксинів, ні рекомендаціям Національної академії наук (NAS 2008).
Агентство з охорони навколишнього середовища США (EPA) ще у 2002 році визнало наявність значної нової літератури щодо токсичності парів ртуті; FDA не може належним чином посилатися на відсутність дій EPA щодо перегляду RfC та розгляду нової літератури як «доказ» відсутності нових та значущих досліджень.
Огляди EPA (1995) та ATSDR (1999) не є нещодавніми, як зазначає FDA; EPA RfC не цитує літературу пізніше 1995 року, яка зараз застаріла приблизно на тридцять років. Цікаво, що до токсикологічного профілю ATSDR щодо ртуті було додано кілька нових цитат, але лише деякі з них, і лише ті, що підтверджують, що амальгами є безпечним стоматологічним матеріалом. В останній інформації включено таблицю, яка показує кілька фінансованих досліджень, спрямованих на вивчення безпеки ртуті та/або амальгам. Жодне з цих фінансованих досліджень, здається, не є активним.
FDA стверджує, що переглянула відповідну літературу до липня 2009 року, але їй не вдалося знайти дані Міністерства охорони здоров'я Канади (2006), Річардсона та інші (2009), Реткліфф та інші (1996), серед багатьох інших відповідних досліджень та звітів, обговорених нижче.
FDA не визнало, що дослідження працівників хлорлужних заводів, де відбувається супутній вплив парів ртуті та газоподібного хлору, є недійсними для встановлення референтних рівнів впливу непрофесійного впливу Hgº.
У великій кількості рецензованих досліджень ртуть була визначена як ймовірна причина поширеніших неврологічних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, тяжкий аутизм, розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз (БАС) та хвороба Паркінсона (ХП). Ртуть також спричиняє втрату слуху, захворювання пародонту, дисфункцію нирок та алергію.
FDA не підготувало дослідження впливу на навколишнє середовище або принаймні оцінку впливу на навколишнє середовище, що є порушенням Національного закону про охорону навколишнього середовища.

1. Введення

Остаточне рішення FDA щодо амальгами ґрунтується на поверхневому огляді літератури про вплив парів ртуті на здоров'я та оцінках впливу парів ртуті через стоматологічну амальгаму, які є неповними, погано складеними, непродуманими та неточними. Хоча документація нібито є «оцінкою ризику», вона не є чимось подібним. Ефективна та обґрунтована оцінка ризику відповідає стандартам практики, схваленим та прийнятим професійною спільнотою оцінювачів ризиків. Ці стандарти практики були добре представлені та чітко задокументовані Агентством з охорони навколишнього середовища США (2004, 1998, 1994) та Національною академією наук США (US NAC, 2008). Ці стандарти практики вимагають: 1) методичного аналізу «ваги доказів» токсикологічної літератури; 2) детального кількісного аналізу цієї токсикологічної бази даних для визначення обґрунтованого нормативного рівня впливу; та 3) методичного, прозорого та обґрунтованого кількісного визначення впливу для порівняння з цим референтним рівнем впливу. Усі три ці критичні кроки відсутні в остаточному правилі FDA.

2. Що таке обґрунтована оцінка регуляторних ризиків?

Ефективна та обґрунтована оцінка ризику стоматологічної амальгами вимагає детального кількісного аналізу впливу парів ртуті на загальну популяцію. Однак FDA лише натякає на середні або типові рівні впливу, посилаючись на застарілі (до 1993 року) огляди, в яких вони самі лише цитують інші, ще старіші огляди.

Типова, обґрунтована регуляторна оцінка ризику впливу хімічних речовин кількісно визначила б цей вплив для всієї популяції загалом, і особливо для тієї частини населення США, яка зазнає «розумно максимального впливу», а не лише для якоїсь невизначеної середньостатистичної чи типової людини. Для досягнення цієї мети необхідні дані про діапазон (від мінімуму до максимуму) впливу цієї хімічної речовини для всіх членів населення загалом. На жаль, що стосується впливу парів ртуті від зубної амальгами, FDA не може кількісно визначити вплив на тих членів населення США, які зазнають максимального впливу – тих, у кого на зубах до двадцяти п'яти поверхонь, заповнених амальгамою. FDA розглядає лише тих, у кого до десяти амальгамних пломб.

Крім того, обґрунтована оцінка ризику охоплює всі сегменти населення США. Однак FDA ніколи не намагалося кількісно визначити вплив ртуті на дітей віком до шести років, незважаючи на те, що відомо, що діти віком від 3 років отримують амальгамні пломби і, як наслідок, піддаються впливу парів ртуті з цього джерела. Значення цього недогляду посилюється тим фактом, що рекомендації з оцінки ризику для нейротоксичних агентів, таких як пари ртуті (див. USEPA 1998), спеціально передбачають важливість врахування немовлят та дітей раннього віку, у яких нейротоксичність буде вираженою через схильність мозку, що росте та розвивається, до впливу нейротоксинів.

Щоб продемонструвати, що така оцінка впливу є можливою та доцільною, уряд Канади у своїй оцінці ризику стоматологічної амальгами (Health Canada, 1995) був відкритим та прозорим щодо поширеності ртутних пломб серед населення Канади, причому дорослі мають до 25 запломбованих поверхонь на зубах, а діти віком від 3 років мають амальгамні пломби. Health Canada також чітко визначила методи, що використовуються для оцінки впливу, аж до надання оцінок впливу парів ртуті на кожну запломбовану поверхню для кожної з п'яти окремих вікових груп (тобто малюки, діти, підлітки, дорослі та люди похилого віку). Health Canada не упустила можливості визначити вплив на осіб з більш ніж 10 пломбами, а також не врахувала дітей віком до 6 років. Обидва ці міркування були опущені FDA у своєму остаточному правилі.

3. Що таке відповідна характеристика ризику? (З якими контрольними рівнями слід порівнювати експозиції?)

Хоча FDA, здається, погоджується з тим, що для оцінки потенційних ризиків, що виникають внаслідок дії амальгами, слід використовувати референтні концентрації в повітрі, отримані для захисту населення, яке не зазнає професійного впливу (З остаточного правила FDA: «Ці референтні значення... вважаються такими, що представляють хронічний або довічний інгаляційний вплив, який не має негативних наслідків для здоров'я та захищає здоров'я всіх людей, включаючи потенційно чутливі групи населення, такі як діти, які зазнали впливу парів ртуті у пренатальному або постнатальному періоді.") Єдині порівняння, які надає FDA, стосуються ефектів та рівнів впливу, про які повідомлялося в професійних дослідженнях дорослих. Не було зроблено жодної спроби точно кількісно визначити вплив парів ртуті, що виникає внаслідок використання стоматологічної амальгами, на загальну популяцію США, а також порівняти ці рівні впливу з референтною концентрацією в повітрі (RfC), опублікованою Агентством з охорони навколишнього середовища США (EPA, 1995), або мінімальним рівнем ризику (MRL), опублікованим ATSDR (1999), обидва референтні рівні, встановлені для захисту населення США, яке не зазнає впливу на професійній основі. З іншого боку, Міністерство охорони здоров'я Канади (1995) безпосередньо порівняло вплив парів ртуті від стоматологічної амальгами з таким референтним рівнем впливу, спеціально визначеним для захисту населення загалом.^[19]

4. Наскільки детальними та точними мають бути оцінки впливу?

Відсутність точності, яку надає FDA щодо середнього впливу ртуті із стоматологічної амальгами, не кажучи вже про їхню повну нездатність надійно кількісно визначити діапазон впливу, включаючи тих, хто зазнав максимального впливу, та дітей віком до шести років, викликає занепокоєння. FDA не змогло належним чином кількісно визначити:

• повний спектр впливу на все населення, у всіх відповідних вікових групах;

• частка населення з амальгамою, яка перевищує рекомендовані концентрації (RfC) Агентства з охорони навколишнього середовища США (EPA) та максимально допустимі концентрації ATSDR (ATSDR MRL), два референтні рівні впливу, визначені FDA як такі, що забезпечують захист здоров'я населення загалом, яке не зазнає професійного впливу;

вплив на дітей віком до 6 років, вікову групу, яка вважається найбільш вразливою до впливу та наслідків, а також групу населення, якій пломбують амальгаму.

5. Дози, пов'язані з рекомендаціями EPA щодо контролю (RFC) та максимально допустимими рівнями залишків (MRL) ATSDR, порівняно з нечітко визначеними рівнями впливу FDA для дорослих та дітей віком від шести років

a. Внутрішні дози, пов'язані з RfC та MRL

У своєму Остаточному правилі FDA намагається конвертувати RfC та MRL у поглинену дозу, неправильно оцінюючи такі внутрішні дози:

Вікова група	Споживання, пов'язане з RfC (µг/день)	Споживання, пов'язане з МДР (µг/день)
Дорослі	4.9	3.2
Діти 5 років	2.3	1.5
Немовлята віком від 1 року	1.7	1.2

Під час розрахунку цих поглинутих доз FDA допускає п'ять ключових помилок.

він використовує ненадійні значення для швидкості вдихання;
у ньому не враховано 80% поглинання парів ртуті в легенях, що відповідає поглинанню, визнаному в іншому документі Остаточного правила FDA;
у ньому не стандартизовано внутрішні дози, пов'язані з RfC та MRL (а також дози від амальгами), з різною масою тіла, щоб врахувати значні відмінності у вазі, виявлені в різних вікових групах, що розглядаються.
Доза, пов'язана з RfC, та доза, пов'язана з MRL, розраховані лише для дорослих – вікової групи, що вивчалася в професійних дослідженнях, на яких базуються RfC та MRL; та
Доза, пов'язана з RfC, та доза, пов'язана з MRL, розраховуються так, ніби всі поверхні зуба мають однаковий розмір, і, отже, всі амальгамні пломби мають однаковий розмір. Жодне з цих тверджень не є вірним. Зуби суттєво відрізняються за розміром (молярний зуб проти різця) та залежно від людини (дорослий чоловік проти 3-річної дитини), як і ступінь карієсу, а також кількість необхідної амальгамної пломби.

b. Швидкість вдихання та поглинання

Замість того, щоб отримати доступ до найавторитетніших на національному та міжнародному рівні даних та інформації щодо швидкості вдихання, які були зібрані та ретельно проаналізовані Агентством з охорони навколишнього середовища США (1997; 2008), FDA вирішило оцінити швидкість вдихання на основі лише двох цитат. У Довіднику факторів впливу Агентства з охорони навколишнього середовища США (EPA 1997) розглядається двадцять одне ключове та надійне дослідження, щоб визначити, що швидкість вдихання для дорослих становить 13.25 м3/день для чоловіків та жінок разом узятих. Це значно менше за ненадійну оцінку FDA у 16.2 м3/день.

На сторінці 8 свого Остаточного правила FDA визнає, що коефіцієнт вдихання поглинання парів ртуті становить 80%, проте воно не застосовує цей коефіцієнт до своїх розрахунків для визначення поглинених доз на основі RfC та MRL. Натомість FDA припускає 100% поглинання вдихуваних парів ртуті. Ця помилка невірно завищує допустиму дозу, ніж вона має бути.

c. Стандартизація з урахуванням маси тіла

Для проведення будь-якого порівняння передбачуваної FDA дози опромінення ртутними парами (від 1 до 5 мкг на сім-десять начинок) відповідно до вимог EPA RfC або ATSDR MRL (0.3 мкг/м3 та 0.2 мкг/м3 відповідно) необхідно конвертувати як оцінки експозиції, так і референтні рівні експозиції в ті самі одиниці. Для цього обидва показники необхідно конвертувати в поглинені, стандартизовані за вагою дози в одиницях мкг/кг маси тіла/день.

Внутрішня доза, пов'язана з EPA RfC для парів ртуті (0.3 мкг/м3) можна визначити, враховуючи швидкість вдихання та масу тіла у дорослих, групи населення, що досліджувалася в дослідженні професійної епідеміології, на якому базувалося RfC, та з урахуванням 80% поглинання. Згідно з даними Агентства з охорони навколишнього середовища США, середня швидкість вдихання у дорослих становить 13.25 м3/день (EPA, 1997; середнє значення для чоловіків та жінок), а середня маса тіла дорослих становить 71.8 кг (EPA 1997; середнє значення для чоловіків та жінок). Якщо припустити, що поглинається 80% вдихуваної пари ртуті (як передбачає FDA у своєму Остаточному правилі), внутрішня референтна доза, пов'язана з RfC, становить: (0.3 мкг/м3 x 13.25 м3/день X 80%)/71.8 кг = 0.044 мкг/кг маса тіла/день. Для МДР 0.2 мкг/м3, еквівалентна внутрішня референтна доза, пов'язана з MRL, визначається аналогічно як 0.03мкг/кг маси тіла/день.

6. Вплив ртуті через зубну амальгаму

FDA посилається на нечітко визначену та необґрунтовану оцінку поглиненого впливу ртуті через зубну амальгаму від 1 до 5 мкг/день, що нібито пов'язано з наявністю від 7 до 10 амальгамних пломб. Цей висновок пояснюється звітом Служби охорони здоров'я, опублікованим у 1993 році (PHS, 1993). У цьому цитованому звіті не містилося та не проводилося детальної кількісної оцінки впливу ртуті, але його оцінки базувалися на огляді інших, ще старіших звітів. Фактично, PHS (1993) визнав, що оцінки впливу ртуті з амальгами охоплюють 1 Pg/день до 29 мкг/день (див. PHS, 1993, Додаток III), причому вищі оцінки доречно враховувати для значної групи осіб, які мають більше десяти амальгамних пломб.

Всупереч заяві FDA, Критерії екологічного здоров'я ВООЗ 118 (ВООЗ, 1991) не «[виявили], що значення, які зазвичай знаходяться в діапазоні 1-5 мкг/день, оцінюються для дорослого населення США». Натомість, ВООЗ (1991) дійшла висновку, що «[о]цінене середнє добове споживання та утримання» зубної амальгами становило 3.8-21 (3-17) мкг/день (значення в дужках представляють утриману (поглинену) дозу (ВООЗ, 1991, Таблиця 2). Всупереч твердженню FDA, ВООЗ (2003) не дійшла висновку, що «[н]айвища оцінка, про яку повідомляє ВООЗ, становила дозу 12 мкг/день для людей середнього віку з приблизно 30 поверхнями амальгами (посилання 22)». У короткому викладі цього документа (ВООЗ, 2003) ВООЗ чітко зазначає: «Зубна амальгама є потенційно значним джерелом впливу елементарної ртуті, причому оцінки добового споживання з амальгамних реставрацій коливаються від 1 до 27 мкг/день».

7. Порівняння впливу ртуті з амальгами з референтними рівнями впливу для населення загалом

Для проведення будь-якого порівняння передбачуваної FDA дози опромінення ртутними парами (від 1 до 5 мкг на 7-10 заправок) відповідно до вимог EPA RfC або ATSDR MRL (0.3 мкг /м3 та 0.2 мкг/м3 відповідно) необхідно конвертувати як оцінку експозиції, так і контрольний рівень експозиції в ті самі одиниці. Для цього обидва показники необхідно конвертувати в поглинені, стандартизовані за вагою дози в одиницях мкг /кг маси тіла/день.

Якщо припустити, сперечатися, що десять амальгамних пломб забезпечують добову дозу ртуті 5 мкг/день у вигляді поглиненої дози (згідно з остаточним правилом FDA), тоді одна пломба забезпечує поглинену дозу 0.5 мкг/ день. При стандартизації за масою тіла, як це зазвичай використовується для токсикологічних референтних рівнів впливу та оцінок впливу, ця добова доза представляє різні дози для різних вікових груп з різною середньою масою тіла. Використовуючи дані про масу тіла різних вікових груп, надані EPA (2008), стандартизовані за вагою дози, пов'язані з цими 0.5 мкг/добова доза становить:

Вікова група	Body вага	Стандартизовано за вагою доза на заправку (після FDA)	Кількість начинок до перевищує вимоги EPA щодо контролю (RFC)	Кількість начинок перевищувати MRL ATSDR
3-6 рік старі	18.6 кг	0.027 µг/кг маси тіла/день	2	2
6-11 рік старі	31.8 кг	0.016 мкг/кг маси тіла/день	3	2
12-19 рр	56.4 кг	0.009 мкг /кг маси тіла/день	5	4
Дорослі: ≥20 років	71.8 кг	0.007 мкг /кг маси тіла/день	7	5

Якщо припустити, що FDA має рацію у своїй оцінці дози, пов'язаної з десятьма амальгамними пломбами, ця таблиця чітко демонструє такі висновки:

Стандартизована за вагою доза збільшується зі зменшенням маси тіла (та віку);
Стандартизована за вагою доза для маленьких дітей (віком 3-6 років) майже в чотири рази перевищує стандартизовану за вагою дозу для дорослих, що повністю зумовлено різницею у масі тіла між цими віковими групами;
Маленькі діти, які мають дві або більше амальгамних пломб, перевищують стандартизовану за вагою поглинену дозу, пов'язану з EPA RfC та ATSDR MRL;
Дорослі з сімома або більше зубами, заповненими амальгамою, перевищуватимуть RfC, а з п'ятьма або більше амальгамними пломбами – MRL;
Усі вікові групи перевищуватимуть дози, пов'язані з нормативними показниками концентрації в повітрі в США, при менш ніж середньому показнику від семи до десяти заправок, які FDA вважає «безпечними».

Ми не сумніваємося, що FDA має ресурси та досвід для належної оцінки ризиків, пов'язаних зі стоматологічною амальгамою. На жаль, чітким пріоритетом FDA є захист будь-якою ціною подальшого використання ртуті в стоматології — навіть за рахунок громадського здоров'я. Тому не дивно, що FDA відмовилося обґрунтовано та виправдано порівняти свою оцінку середнього або типового впливу парів ртуті з тими самими референтними рівнями впливу, які воно вважає безпечними для населення загалом.

На цей час було проведено ще одну оцінку ризику. Використовуючи методи, подібні до тих, що й Річардсон та ін., нещодавно Гайєр та Гайєр (2022) провели новішу та точнішу оцінку ризику для досягнення кількох цілей:

Кількісно визначте щоденний вплив парів ртуті;
Визначити, як демографічні коваріати, такі як стать, вік, раса, країна народження та соціально-економічний статус, впливають на вплив парів ртуті;
Визначити кількість дорослих, які отримують щоденні дози парів ртуті, що перевищують різні урядові безпечні ліміти;
Визначити, як демографічні коваріати, такі як стать, вік, раса, країна народження та соціально-економічний статус, впливають на кількість дорослих, які отримують дози парів ртуті, що перевищують різні урядові гранично допустимі норми безпеки парів ртуті; та
Визначте середню кількість поверхонь амальгами, на яких рівень ртуті у середньостатистичної дорослої людини потрапляє в межах різних урядових норм безпеки для парів ртуті.

Це дослідження надає перші загальнонаціональні дані про прямий вплив амальгам на вплив парів ртуті серед дорослих американців. Було досліджено доросле населення з 158,274,824 21 66 зважених осіб віком від 2015 до 2018 років. Демографічні дані, обстеження стану порожнини рота, кількість ртуті в сечі, виміряна маса тіла та виміряна швидкість потоку сечі були отримані для всіх суб'єктів з бази даних NHANES за XNUMX–XNUMX роки (див. Додаток XVII для отримання повної інформації про це дослідження).^[20]

Результати, наведені в таблиці нижче, показують, що 10.4% дорослих у США піддаються впливу ртуті з амальгамних пломб у концентрації, що перевищує безпечну межу EPA, а 21.4% перевищують ліміт ATSDR. Згідно з дослідженням Річардсона та ін. 2011 року, представленим на зустрічі FDA з безпеки амальгами 2010 року, як обговорювалося вище, 45.7% дорослих у США мають рівень ртуті, що перевищує рекомендовану безпечну межу.

Безпечні межі для парів ртуті	Кількість осіб (158,274,824 XNUMX XNUMX)
Агентство з охорони навколишнього середовища США (0.048 мкг ртуті/кг/день)	10.4% (16,419,510)
Агентство США з реєстру токсичних речовин та захворювань (0.032 мкг ртуті/кг/день)	21.4% (33,875,805)
Міністерство охорони здоров'я Канади (0.011 мкг ртуті/кг/день)	43.9% (66,448,434)
Річардсон та ін. (0.010 мкг ртуті/кг/день)	45.7% (72,257,809)
Каліфорнійське агентство з охорони навколишнього середовища (0.005 мкг ртуті/кг/день)	54.3% (85,876,060)

8. Оцінка відсотка населення, яке отримує дози ртуті, що перевищують RfC та MRL

Як зазначалося раніше, FDA стверджує, що вплив ртуті з амальгами коливається від 1 до 5 мкг/день. Однак, цей рівень впливу відображає лише середній вплив на дорослих, пов'язаний з наявністю в середньому від семи до десяти зубів, заповнених амальгамою, тоді як деякі дорослі мають до 25 амальгамних пломб. На зображенні праворуч показано, що дві поверхні покриті амальгамою в крайньому лівому зубі, чотири поверхні покриті в середньому зубі та дві поверхні покриті крайнім правим зубом. FDA також припускає, що цей діапазон впливу відбувається (і є безпечним) у дітей віком від шести років, а також у дорослих. Враховуючи, що остаточне правило FDA визнає, що амальгама може бути найбільшим джерелом впливу парів ртуті на населення США, дивно, що FDA не провело більш кількісний та остаточний аналіз впливу ртуті з амальгами, особливо враховуючи мільярди пломб, встановлених мільйонам (від десятків до сотень) американців (статистика, описана FDA).

Інші питання, на які FDA мала б відповісти:

Скільки дорослих американців з амальгамними пломбами отримують дозу, що перевищує рекомендовану EPA RfC або максимально допустиму дозу ATSDR?
Скільки американських дітей віком до шести років з амальгамними пломбами отримують дозу, що перевищує рекомендовану EPA RfC або максимально допустиму дозу ATSDR?

На ці питання наведено відповіді нижче.

Національний інститут стоматологічних та краніофаціальних досліджень (NIDCR) публікує дані, зібрані NHANES, щодо середньої кількості запломбованих зубів у американському населенні. (див., наприклад, https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents NIDCR має дані, що дозволяють точно підрахувати кількість осіб із пломбованими зубами серед населення США. Ці дані дозволили б точно визначити вплив ртуті на весь діапазон кількості пломбованих зубів у населення США. На жаль, FDA не скористалося цими даними.

З огляду на порівнянність рівня життя між Канадою та США, ми застосуємо тут доступні канадські дані для цих висновків, оскільки вони будуть порівнянні зі стоматологічним доглядом/станом стоматологічного здоров'я населення США. Ґрунтуючись на даних, доступних Міністерством охорони здоров'я Канади (HC, 1995), щодо частки різних вікових груп, які мають амальгамні пломби, та прогнозах перепису населення США 2009 року від Бюро перепису населення США (http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) очевидна така кількість американців з амальгамними пломбами:

a. До 5.1% американських дітей віком від 3 до 4 років можуть мати зуби, пломбовані амальгамою, що становить 428,000 260,000 американських малюків, для яких FDA вважало за необхідне кількісно визначати вплив ртуті через зубну амальгаму. З цих малюків 61,000 XNUMX перевищували б еквівалентну MRL дозу ртуті від їхніх амальгамних пломб, тоді як XNUMX XNUMX перевищували б еквівалентну RfC дозу для ртуті.

b. До 40.4% американських дітей віком від 5 до 11 років можуть мати зуби, заповнені амальгамою, маючи від одного до шістнадцяти зубів, заповнених амальгамою, що становить 11,386,000 5,909,000 3,205,000 американських дітей, для яких FDA вважало за необхідне кількісно визначати їхній точний вплив ртуті через зубну амальгаму. З цих дітей XNUMX XNUMX XNUMX перевищували б еквівалентну MRL дозу ртуті через їхні амальгамні пломби, тоді як XNUMX XNUMX XNUMX перевищували б еквівалентну RfC дозу для ртуті.

c. До 59.3% американських підлітків віком від 12 до 19 років можуть мати від одного до двадцяти двох пломбованих зубів, що становить 19,856,000 6,378,000 2,965,000 американських підлітків, для яких FDA вважало за необхідне кількісно визначати їхній точний вплив ртуті через зубну амальгаму. З цих підлітків 9 3 10 перевищили б дозу ртуті, еквівалентну MRL, через їхні амальгамні пломби, тоді як XNUMX XNUMX XNUMX перевищили б дозу, еквівалентну RfC, для ртуті. Також у цій віковій групі XNUMX% (майже XNUMX мільйони американських підлітків) мають понад XNUMX пломбованих зубів; це перевищує кількість зубів, запломбованих амальгамою (та пов'язану з ними дозу та потенційний вплив на здоров'я), яку FDA навіть врахувало у своєму Остаточному правилі.

d. До 52.8% дорослого населення Америки можуть мати від однієї до двадцяти п'яти запломбованих зубів, що становить понад 118 мільйонів американців, для яких FDA вважало за необхідне кількісно визначати точний вплив ртуті через зубну амальгаму. З них 43,550,000 21,682,000 19.5 перевищують еквівалентну MRL дозу ртуті через амальгамні пломби, тоді як 44 10 XNUMX перевищують еквівалентну RfC дозу для ртуті. Також у цій віковій групі XNUMX% (майже XNUMX мільйони американців) мають понад XNUMX запломбованих зубів; це перевищує кількість зубів, запломбованих амальгамою (та пов'язану з ними дозу та потенційний вплив на здоров'я), яку FDA навіть врахувало у своєму Остаточному правилі.

е. Загалом, між молодими віковими групами, проігнорованими в остаточному правилі FDA, та тими, хто має більше десяти пломбованих зубів, що також проігноровано в остаточному правилі FDA, близько 48 мільйонів американців отримують дози ртуті, отриманої виключно з їхніх ртутних пломб, які перевищують MRL та RfC. FDA має бути особливо стурбованим цими висновками, враховуючи додатковий вплив ртуті на навколишнє середовище, який відбувається в цій країні. Лакс повідомляє, що загальний вплив ртуті на населення США зростає. «Це дослідження є першим, яке повідомляє про збільшення середнього рівня виявлення йодортуті (I-Hg) у крові (визначеної як «неорганічна ртуть у крові») та концентрації I-Hg у населенні США з часом». Лакс також повідомляє, що його дослідження «вказує на те, що відкладення йоду/ртуті в організмі людини суттєво пов’язане з біомаркерами основних цілей хронічного впливу, відкладення та впливу ртуті: печінки, імунної системи та гіпофіза. Ці кореляції між хронічним впливом ртуті, відкладенням I-Hg та біохімічними маркерами профілю для цілей відкладення I-Hg підтверджують тісний зв’язок між впливом та пов’язаними з ним захворюваннями». В остаточному правилі FDA не враховується ця задокументована додаткова ртуть, отримана з екологічних (не амальгамних) джерел, а потім не порівнюється це загальне навантаження ртуттю з RfC та MRL. Очевидно, що аналіз FDA не забезпечує достатніх гарантій безпеки для значної частини населення США.^[21]

9. Чи базуються RfC та MRL для парів ртуті на сучасних знаннях?

a. RfC та MRL застаріли

У цьому розділі (9) статті FDA є неповні посилання на опубліковані статті, позначені лише автором та роком. Кожна з цих статей обговорюється в Річардсона, та ін., (2009).^[22]

FDA помилково стверджує, що: «[RfC та MRL] вважаються такими, що представляють хронічний або довічний інгаляційний вплив, який не має негативних наслідків для здоров'я та захищає здоров'я людини для всіх осіб, включаючи потенційно чутливі групи населення, такі як діти, які зазнали впливу парів ртуті у пренатальному або постнатальному періоді». Касторіна та Вудрафф (2003)^[23] чітко демонструють, що: «Хоча неракові наслідки в деяких випадках можуть бути оборотними та вважатися менш тяжкими, ніж рак, наші результати ставлять під сумнів припущення, що встановлені значення RID та RfC представляють незначно малі рівні ризику».

Агентство з охорони навколишнього середовища США (EPA) визнає, що пари ртуті є нейротоксином. Таким чином, токсикологічна оцінка EPA ртуті та визначення відповідної контрольної концентрації в повітрі (RfC) повинні відповідати рекомендаціям EPA (1998) щодо оцінки нейротоксинів. Публікація цих рекомендацій EPA відбулася через три роки після публікації RfC EPA для пар ртуті, що вказує на те, що цей RfC не відповідає власним політикам та процедурам EPA щодо оцінки нейротоксинів. Таким чином, очевидно, що цей RfC застарів і зрештою буде (повинен бути) оновлений, щоб точно відображати як найновішу літературу щодо токсичності парів ртуті, так і власні рекомендації EPA щодо оцінки ризику нейротоксинів.

FDA неправильно посилається на документацію EPA, пов'язану із застарілим EPA RfC. FDA стверджує, що звіт підрядника (скринінгова оцінка) за 2002 рік, підготовлений для EPA США щодо токсикологічних досліджень парів ртуті, опублікований приблизно між 1995 і 2002 роками, є доказом того, що EPA не виявило нових даних чи інформації, які б вимагали перегляду EPA RfC.

«Огляд на рівні скринінгу, проведений підрядником EPA, на основі новішої токсикологічної літератури, що стосується RfC для елементарної ртуті, проведений у вересні 2002 року» визначено одне або декілька значущих нових досліджень" [виділено автором] (див. заяву про «Результати огляду літератури на рівні скринінгу», розділ IB6 списку EPA IRIS щодо елементарної ртуті (http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm)).

Хоча очевидно, що EPA ще не розглянуло ці нові дослідження щодо перегляду або оновлення свого RfC, FDA не може належним чином посилатися на цю бездіяльність EPA як на «доказ» нестачі нових та відповідних досліджень. RfC EPA було вперше опубліковано в 1995 році (див. https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 і з того часу не оновлювався для нових токсикологічних досліджень. Фактично, всупереч припущенню FDA, найновіше дослідження, на яке посилалося Агентство з охорони навколишнього середовища США на підтвердження свого RfC, датується 1995 роком.

FDA стверджує, що EPA (1995) та ATSDR (1999) є «нещодавніми» оглядами токсикологічної літератури щодо парів ртуті. Це невірно. Як згадувалося раніше, EPA RfC не цитує літературу, пізнішу за 1995 рік, яка зараз застаріла приблизно на 30 років. Найновіша датована цитата в токсикологічному профілі ATSDR щодо ртуті (ATSDR, 2024) така ж, як і в 1999 році, яка зараз застаріла на 26 років.

Найновіший огляд токсикологічної літератури щодо парів ртуті, підготовлений національним або міжнародним агентством з охорони навколишнього середовища, був підготовлений Міністерством охорони здоров'я Канади (2006), який згодом був опублікований у науковій літературі Річардсоном. та інші (2009).^[24] Якби FDA провело ретельний та ефективний огляд усієї літератури до липня 2009 року, як повідомляється в їхньому Остаточному правилі, Річардсон, та ін папір був би ідентифікований. Це особливо актуально з моменту Річардсона, та ін стаття опублікована в журналі Регуляторна токсикологія та Фармакологія, важливий журнал, що користується високою повагою національної та міжнародної регуляторної спільноти та займається питаннями впливу хімічних речовин, таких як ртуть із стоматологічної амальгами.

Також стандартною практикою серед фахівців з оцінки ризиків є звернення до відповідних національних та міжнародних органів регулювання охорони навколишнього середовища, щоб дізнатися про відповідні неопубліковані огляди та документи. Якби FDA або їхні підрядники дотримувалися цієї стандартної практики та зв’язалися з Міністерством охорони здоров’я Канади, щоб дізнатися про будь-яку відповідну інформацію, вони були б поінформовані як про документ щодо парів ртуті, так і про подальшу публікацію в журналі. Фактично, якби FDA або їхні підрядники просто виконали пошук в Інтернеті на веб-сторінках Міністерства охорони здоров’я Канади, вони б виявили Позиційний документ Міністерства охорони здоров'я Канади 1996 року щодо амальгами оновлення референтного рівня впливу парів ртуті на населення загалом. Оновлений REL (аналог RfC EPA) для пар ртуті Міністерства охорони здоров'я Канади становить 0.06 мкг/м3, що приблизно в п'ять разів нижче за застарілий RfC EPA 0.3 мкг/м3, і більш ніж утричі нижче за застарілий MRL ATDSR для пар ртуті 0.2 мкг/м3. Міністерство охорони здоров'я Канади провело ще одну оцінку ризиків у 2020 році Міністерство охорони здоров'я Канади провело ще одну оцінку ризиків у 2020 році, підтвердивши рекомендації 1996 року.

У рецензії Реткліффа, та інші (1996) було розроблено низку критеріїв для критичної оцінки доступних епідеміологічних, професійних та токсикологічних досліджень ртуті з метою визначення того, чи дослідження, проведені після 1980-х років, надають докази, що виправдовують перегляд REL для ртуті. У цьому огляді було виявлено кілька досліджень, які дали позитивний результат на субклінічні порушення ЦНС. Дослідження Фавера та інші (1983), що є основною основою для всіх існуючих значень REL, не відповідав критеріям якості дослідження, встановленим Реткліффом, та інші

Реткліфф, та інші не обмежували свою оцінку дослідженнями нейротоксичності. Вони також визначили різноманітні дослідження, які мали позитивний результат або свідчили про субклінічні нефротоксичні ефекти, що виникають у тому ж загальному діапазоні доз, пов'язаному із субклінічними ефектами на ЦНС. Додаткові нещодавні дослідження також виявили нефротоксичні, нейротоксичні та імунотоксичні ефекти, пов'язані з впливом ртуті, про які повідомлялося при дозах або рівнях впливу, рівних або нижчих за рівні впливу, пов'язані з дослідженням Фавера. В результаті розвитку цих факторів довіра до поточних референтних рівнів для ртуті є низькою, принаймні за межами FDA.

Це було визнано Агентством з охорони навколишнього середовища США (EPA), яке у 2002 році додало до свого резюме IRIS щодо елементарної ртуті (парами ртуті) наступне твердження:

Результати огляду літератури на рівні скринінгу - Огляд на рівні скринінгу, проведений підрядником EPA, на основі новішої токсикологічної літератури, що стосується RfC для елементарної ртуті, проведений у вересні 2002 року виявили одне або декілька значущих нових досліджень. [Виділено автором]. І це було 23 роки тому. Дослідження продовжують накопичуватися (див. Додаток IV для Таблиці відповідної та нещодавньої літератури (що містить 158 унікальних посилань).

Ці новіші дослідження нещодавно були переглянуті та оцінені Міністерством охорони здоров'я Канади.

(2006; Дивіться також Річардсон та ін., 2009).

b. Дослідження Фавера, на яке посилаються як EPA, так і ATSDR, є дослідженням Працівники хлорлугів, непридатні для визначення RfC або MRL

Більшість професійних досліджень, що лежать в основі наших знань про токсичність парів ртуті та, отже, лежать в основі всіх поточних допустимих значень для ртуті, були проведені на працівниках хлорлужних заводів. Хоча концентрація ртуті в повітрі, як правило, підвищена серед таких працівників, відбувається супутній вплив газоподібного хлору (Cl2). Дані щодо рівнів Cl2 у повітрі на хлорлужних заводах нещодавно були узагальнені Європейським Союзом (ЄС, 2007). Рівень Cl2 у повітрі хлорлужних заводів в середньому становить близько 1 ppm (0.3 мг/м3) та коливається від 0 ppm до 6.5 ppm (0-19.5 мг/м3) залежно від конкретного робочого середовища, де проводився відбір проб.

Супутній вплив Cl2 та Hgº ефективно зменшує вплив на працівників, зменшуючи кількість ртуті в повітрі, доступної для вдихання та абсорбції. Ртуть перетворюється на HgC12 у присутності Cl2 за кімнатної температури (Menke and Wallis, 1980; Viola and Cassano, 1968). Інгаляційне поглинання HgC12 становить лише половину або менше, ніж ртуті (ATSDR, 1999; Viola and Cassano, 1968). Відкладення ртуті в мозку також змінюється. Hg2+ (пов'язана з HgC12) не перетинає гематоенцефалічний бар'єр, як Hgº (Lorscheider та ін., 1995; Viola and Cassano, 1968). Після впливу ртуті співвідношення концентрації ртуті в еритроцитах (RBC) до концентрації ртуті в плазмі зазвичай коливається від 1:1 до 2:1 (ВООЗ, 1991). Однак, значно менше HgC пов'язано з еритроцитами в крові працівників, що працюють з хлорними лугами (за наявності Cl2).

Сузукі, та інші (1976), досліджуючи працівників, що зазнали впливу Hgº, порівняно з працівниками двох інших промислових секторів (які всі зазнавали впливу ртуті в подібних концентраціях у повітрі (0.01-0.03 мг/м3)), спостерігали, що співвідношення концентрації Hgº в еритроцитах до плазми крові у працівників, що зазнавали впливу хлору, становило лише 0.02:1, тоді як у працівників двох інших галузей (без супутнього впливу Cl2) співвідношення концентрації Hgº в еритроцитах до плазми крові коливалося від 1.5:1 до 2:1. Дослідження Віоли та Кассано (1968) гризунів (щурів, мишей), які зазнали впливу лише Hgº або в присутності Cl2, продемонструвало знижене поглинання Hgº у присутності Cl2 та відкладення Hgº у мозку гризунів, які зазнали одночасного впливу Hg.⁰ а Cl2 становив лише 1/5 від цього показника при впливі лише Hgº.

Існують інші докази взаємодії Cl2 з Hgº. Впорскування Cl2 використовується як технологія прямого контролю викидів ртуті для зменшення рівня ртуті у промислових викидах (Pavlish та ін., 2003). Збільшення кількості/концентрації хлору в процесі підвищує ефективність контролю викидів ртуті (Richards, 2005). У присутності хлору Hgº перетворюється на Hg2+, яка осідає з твердими частинками димової труби, які згодом видаляються («очищуються») з викидів димової труби.

Отже, очевидно, що всі дослідження поглинання та токсичності впливу ртуті на працівників хлорлугових заводів будуть спотворені супутнім впливом Cl2, і, як наслідок, дослідження працівників хлорлугових заводів не повинні формувати основу для REL (гранично допустимої концентрації) для ртуті; застосування та екстраполяція цих результатів на інші професійні групи та широку громадськість, чий вплив ртуті відбувається за відсутності Cl2, є недійсним. Навіть якби вони були достовірними, вони не враховували та не вивчали жінок та дітей, які важать менше та мають більшу вразливість.

c. Чинні рекомендації EPA вимагають оновлених коефіцієнтів невизначеності

У рекомендаціях щодо оцінки ризику нейротоксичних агентів (EPA 1998) чітко вказано, що при спробі екстраполяції найнижчого спостережуваного рівня побічної дії (LOAEL) для встановлення REL, як це відбувається у випадку досліджень токсичності парів ртуті – поріг неможливо визначити з доступних досліджень. У рекомендаціях щодо оцінки ризику нейротоксичних агентів також чітко вказано, що для врахування міжіндивідуальної мінливості сприйнятливості до токсичної дії нейротоксинів, таких як пари ртуті, слід застосовувати коефіцієнт невизначеності десять. Це призведе до загальної корекції коефіцієнта невизначеності 100. У рекомендаціях EPA щодо пар ртуті, які передують рекомендаціям EPA 1998 року щодо оцінки ризику нейротоксинів, застосовувалася лише загальна корекції невизначеності тридцять, що зараз не відповідає політиці EPA.

Агентство з охорони навколишнього середовища США (EPA) також може враховувати додаткові модифікуючі фактори під час повторної оцінки нейротоксичності парів ртуті, причому цей модифікуючий фактор враховує інші недоліки та обмеження в токсикологічній базі даних щодо парів ртуті. Ці недоліки та обмеження можуть включати, але не обмежуватися наступним:

i. Статеві відмінності у фармакокінетиці ртуті

Нещодавні дані вказують на чіткі статеві відмінності у поглинанні, розподілі та виведенні ртуті. Дослідження показують, що чоловіки метаболізують та виводять ртуть швидше, ніж жінки, і що після впливу ртуть розподіляється по-різному у чоловіків та жінок, причому більша частка ртуті потрапляє в ЦНС (тобто мозок) у жінок та в нирки у чоловіків. Крім того, вона, здається, затримується в організмі жінок довше і, таким чином, потенційно є більш токсичною для них.

Кілька авторів вказали, що стать є важливим фактором метаболічної та токсикологічної реакції на вплив хімічних речовин (Calabrese, 1986; Silvaggio and Mattison, 1994; Gochfeld, 1997; Iyaniwura, 2004). Існують докази того, що чоловіки та жінки по-різному реагують на вплив ртуті з точки зору поглинання, розподілу та токсичності. Як обговорюється нижче, дослідження, що вивчали обидві статі, показали різні моделі накопичення у чоловіків та жінок, а також швидші темпи виведення у чоловіків. Ці відмінності можуть призводити до змінної токсичної реакції на вплив ртуті, пов'язаної зі статтю. Однак наявні дані обмежені та недостатні для достовірної кількісної оцінки відмінностей у токсичності, пов'язаних зі статтю.

Слід зазначити, що в цьому огляді статево-специфічної реакції розглядалися як органічні (метилртуть), так і неорганічні форми ртуті, оскільки після проходження через гематоенцефалічний бар'єр остаточна біохімічна доля іонного фрагмента ртуті (Hg²⁺ з органічної та неорганічної ртуті) ідентична (Лоршайдер та ін., 1995). FDA повністю не враховує це додаткове навантаження на організм жінок під час порівняння впливу RfC та MRL.

Грибок та інші (1994) досліджували екскрецію ртуті з сечею співробітниками університету та студентами, які періодично зазнавали впливу парів ртуті протягом шести років. Регресійний аналіз показав, що рівень впливу парів ртуті був основною змінною, що прогнозує екскрецію ртуті з сечею, але стать (разом з віком та наявністю амальгамних пломб) також вважалася важливим фактором. Однак вони не визначали конкретної кількісної оцінки відмінностей, пов'язаних зі статтю.

Йокстад (1990) провів опитування Норвезької стоматологічної асоціації, щоб оцінити значущість потенційних джерел впливу ртуті. Значення екскреції ртуті з сечею корелювали з відповідями в опитуванні. Окрім кореляції між характеристиками навколишнього середовища та практики, а також значеннями екскреції ртуті, дані вказували на те, що екскреція ртуті з сечею може залежати від статі, через те, що середній рівень ртуті в сечі 849 учасників був дещо нижчим у жінок порівняно з чоловіками (40 нмоль/л проти 44 нмоль/л). Коли групу жінок-асистентів з вищим рівнем експозиції було виключено з аналізу, середня концентрація ртуті в сечі у жінок знизилася до 38 нмоль/л. Автори повідомили, що «ні тривалість досвіду роботи, ні роки роботи в поточному офісному приміщенні не корелюють з рівнем ртуті в сечі». Хоча існувала кореляція між концентрацією ртуті в сечі та кількістю годин, проведених на тиждень у клініці, для всієї групи та для учасників чоловічої стажі, ця кореляція не спостерігалася, коли оцінювалися лише учасники жіночої стажі. Середні концентрації ртуті для жінок залишалися відносно постійними та здебільшого були нижчими, ніж ті, що були виміряні у чоловіків-учасників, особливо за вищих рівнів впливу. Автори не зробили остаточного висновку щодо того, чи підтверджують їхні результати залежність поглинання чи виділення від статі.

На щорічній зустрічі Американської стоматологічної асоціації (ADA) Касте, та інші (1992) представили дослідження стоматологів та асистентів стоматологів, яких обстежили на вплив ртуті. Понад 4000 учасників (7.6% жінок) відповіли на анкети та надали зразки сечі. Спостерігалася невелика різниця в середній концентрації ртуті в сечі (4.9 мкг/л у жінок та 6.3 мкг/л у чоловіків). Однак ця різниця може бути пов'язана з кількістю років впливу, оскільки повідомлялося, що жінки мали в середньому 8.2 роки практичного стажу, тоді як чоловіки – 19.2 роки.

Памфлет, та інші (1997) порівняли поглинання неорганічної ртуті руховими нейронами самців і самок мишей та виміряли концентрацію ртуті в їхніх нирках. У самок мишей значно більше нейронів містило гранул ртуті, ніж у самців, а нирки самців мишей мали значно вищу кількість порівняно з самками. Автори дійшли висновку, що зменшення відкладення ртуті в нирках самок мишей призвело до збільшення кількості ртуті в крові, яка була доступна для поглинання нейронами.

Памфлетт і Кут (1998) були зацікавлені у визначенні найнижчої дози парів ртуті, яка призводила до осадження ртуті в нейронах, а також у визначенні того, чи нейрони жінок були більш чутливими до токсичності парів ртуті, ніж нейрони чоловіків. Після концентрації 50 мкг/м³ У дозі ртуть спостерігалася в спинномозкових рухових нейронах самок мишей за половину часу експозиції (6 годин), необхідного для її спостереження в спинномозкових рухових нейронах самців мишей (12 годин).

Нільсен та Андерсон (1990) досліджували вплив різних рівнів доз та шляхів введення на затримку ртуті в організмі та відносний розподіл хлориду ртуті в органах у двох штамах самок мишей. Крім того, автори досліджували статеві відмінності в розподілі хлориду ртуті, порівнюючи свої результати з попереднім дослідженням на самцях мишей (Нільсен та Андерсен, 1989). Це порівняння показало, що подібні частки ртуті в організмі були розподілені в печінці самців та самок, тоді як значно більша частка ртуті в організмі відкладалася в нирках самців мишей, ніж у самок.

Томас, та інші (1986) досліджували комплексний вплив органічної та неорганічної ртуті на тканини самок та самців щурів. Хоча порівняння всього тіла показало, що комплексний вплив неорганічної ртуті на самців та самок був однаковим, це дослідження продемонструвало, що комплексний вплив неорганічної ртуті на мозок самок щурів був у 2.19 раза більшим, ніж у самців. Цей висновок свідчить про наявність статевої різниці в накопиченні та/або затримці неорганічної ртуті в центральній нервовій системі.

Міттнен (1973, як цитовано у Томаса, та інші 1986) повідомляли, що у людей період напіввиведення ртуті з організму після вживання хлориду ртуті, зв'язаного з білками, у жінок був швидшим, ніж у чоловіків.

Хіраяма та Ясутаке (1986) і Ясутаке та Хіраяма (1988) досліджували мишей, щоб оцінити механізми статевих відмінностей у в природних умовах Доля метилртуті. Одноразове введення хлориду метилртуті дорослим мишам призвело до вищого рівня ртуті в сечі самців, ніж самок. Через п'ять хвилин після впливу рівень ртуті в нирках самців був вищим, ніж у самок, і ці вищі концентрації у самців все ще спостерігалися через 24 години. В інших тканинах самців було зареєстровано нижчі значення ртуті порівняно з самками. Через 24 години рівень ртуті в сечі у самців був у 6.5 разів вищим, ніж у самок. Рівень ртуті в нирках у самців був вищим, ніж у самок, тоді як у самок рівень ртуті в мозку, печінці та плазмі був вищим. У кастрованих самців рівень ртуті в тканинах був подібний до рівня у самок, за винятком мозку, а у кастрованих самок спостерігалося знижене виведення ртуті з сечею. Автори дійшли висновку, що «розподіл у тканинах та виведення введеної метилртуті з сечею, здається, підлягають контролю статевих гормонів. Це дослідження демонструє, що метаболізм та виведення метилртуті відбуваються значно швидше у самців, і що послідовність подій, що призводять до виведення метилртуті з сечею, може відбуватися під контролем статевих гормонів».

Магоса та інші (1981) порівнювали чутливість самок і самців щурів до метилртуті. «Після однакових доз мозок самок завжди містив більше ртуті, ніж мозок самців. У самок щурів розвивалися більш інтенсивні порушення координації, а після п'яти доз у них спостерігалося більш значне пошкодження зернистого шару мозочка, ніж у самців». Однак регіональний розподіл ртуті в мозку був однаковим у самців і самок. Виявилося, що швидкість виведення з нирок самців значно швидша (період напіввиведення 16 днів), ніж швидкість виведення з нирок самок (період напіввиведення 37 днів).

Нільсен та Андерсен (1991) виявили, що шлях введення метилртуті не мав суттєвого впливу на затримку ртуті в організмі, але самки мишей затримували більше ртуті, ніж самці. Відкладення ртуті в нирках у самців було вдвічі вищим у самок, а самці мишей виводили ртуть значно швидше, ніж самки.

ii. Генетична схильність до токсичності Hg

Різноманітні дослідження на тваринах (Атен, та ін., 1992; Друет, та ін., 1978; Гіршель, та ін.,

1985; Халтман та Енестром, 1992; Мацуо, та ін., 1987; Майклсон, та ін., 1985; Пеллетьє, та ін., 1990; П'юзі, та ін., 1990; Роман-Франко, та ін., 1978; ван дер Мейде, та ін., 1993) (Див. відгуки від Зільбергельда, та ін., 2005; Nielson & Hultman, 2002; ATSDR, 1999) демонструють виникнення аутоімунного гломерулонефриту після впливу ртуті на генетично схильних тварин.

Аутоімунний гломерулонефрит призводить до спостережуваної протеїнурії через реакцію аутоантитіл з тканинами нирок. Деякі дані досліджень на людях підтверджують існування імунологічно опосередкованого впливу ртуті на нирки, що призводить до відкладення IgG, імунних комплексів та/або комплементу C3 вздовж базальної мембрани клубочків (Lindqvist, та ін., 1974; Таббс, та ін., 1982). Це було інтерпретовано як доказ потенційної генетичної схильності до імунологічно опосередкованої ниркової відповіді на вплив ртуті, хоча про існування генетичного поліморфізму, що кодує необхідну генетичну схильність, не повідомлялося.

Ечеверрія, та ін., (Ечеверрія, та ін., 2006, 2005; Вудс, та ін., 2005; Хейєр, та ін., 2004) нещодавно виявили поліморфізми в генах, що кодують нейротрофічний фактор мозку (BDNF). Різні порушення нейроповедінкової діяльності (Echeverria, та ін., 2006, 2005) та в симптомах і настрої (Хейєр, та ін., 2004) були пов'язані з наявністю поліморфізму BDNF (частота = _25-35% серед учасників дослідження (193 стоматологи-чоловіки; 233 асистенти стоматолога-жінки)), незалежно від рівня впливу ртуті. Сукупний вплив поліморфізму та впливу ртуті, здавалося, був адитивним. Ці результати свідчать про те, що наявність поліморфізму не обов'язково наражає людей на ризик посиленої токсичної реакції на вплив ртуті. Швидше, люди з поліморфізмами можуть реагувати на вплив ртуті подібно до тих, хто її не має, але зі зниженою початковою точкою щодо нейроповедінкової діяльності.

Наявність поліморфізму для копропорфіриногеноксидази (CPOX4; частота = 15% суб'єктів у Вудсі, та інші (2005); та 25% учасників дослідження в Ечеверрії, та інші (2006)) також спостерігалося і пов'язане з порушеннями нейроповедінкової реакції незалежно від впливу ртуті. Як і у випадку з BDNF, вплив поліморфізму CPOX4 та впливу ртуті виявився адитивним.

iii. Вплив ртуті на плід

Хоча численні дослідження виявили дозозалежне збільшення концентрації ртуті в мозку плода, дані про дозову відповідь, пов'язані з нейротоксичністю плода, відсутні, за винятком одного дослідження (Morgan, та ін., 2002), у якому повідомлялося про рівень без ефекту 108.5 нг Hg/плід (все тіло) у щурів. Як наслідок, потенціал впливу на плід та впливу на нього необхідно враховувати при розробці REL, але наразі це питання має розглядатися як обмеження бази даних, доступної для визначення REL для ртуті.

Поглинання та розподіл ртуті плодом після впливу на матір було ретельно досліджено (ATSDR, 1999; ВООЗ, 2003). Дослідження на тваринах показують, що ЦНС чутлива до впливу ртуті на вагітних. Однак чітких даних про залежність дози від впливу ртуті під час інгаляції матері бракує. Крім того, наявні дані стосуються концентрації ртуті в повітрі на два-три порядки, ніж зазвичай спостерігається в непрофесійному середовищі. Високоякісні епідеміологічні дані. (наприклад, з достовірними даними про вплив та контролем факторів, що впливають на організм) бракує даних щодо потенційного впливу на ЦНС у дітей, які зазнали впливу ртуті внутрішньоутробно. Таким чином, хоча є докази, що демонструють факт впливу на плід, і вказують на потенційне занепокоєння щодо нейроповедінкових наслідків для плода після вдихання ртуті матір'ю, даних для кількісної оцінки потенційних ризиків бракує.

Оскільки ртуть може легко проникати через плаценту (ВООЗ, 2003), вплив ртуті на плід викликає занепокоєння у зв'язку з вдиханням ртуті вагітними жінками (ВООЗ, 1991; Drasch, та ін., 1994; Ян, та ін., 1997; Вімі, та ін., 1990; Йошіда, та ін., 1986, 1990). Не було відзначено жодних наслідків для печінки чи нирок в результаті внутрішньоутробного впливу, незважаючи на те, що печінка та нирки плода накопичують найвищі рівні ртуті (Drasch, та ін., 1994; Морган, та ін., 2002; Йошіда, 2002; Йошіда, та ін., 2002). Багато нещодавніх досліджень вивчали наслідки впливу ртуті в утробі матері та вказували на потенційно незворотні неврологічні наслідки як на ключову проблему (Рамірес). та ін., 2003). Це підкреслює чутливість ЦНС, що розвивається, до ртуті, причому один автор пояснює цю чутливість повільним її виведенням з цих тканин (Йошіда та ін.,1999).

З моменту завершення раніше згаданих оглядів було опубліковано кілька досліджень. Йошіда, та інші (2005) неодноразово піддавали впливу ртуті вагітних мишей штамів нульового та дикого типу металотіонеїну (МТ) у концентраціях 0.5 мг/м3 та 0.56 мг/м3 відповідно протягом 6 годин/день з 1-го по 18-й день гестації. Концентрації ртуті в мозку та нирках потомства були значно вищими в групах, що зазнали впливу (МТ-нуль та дикий тип), ніж у контрольній групі. У мозку концентрації ртуті у самців, що зазнали впливу, суттєво не відрізнялися між двома штамами, але самиці МТ-нульового типу мали значно вищий рівень ртуті, ніж самиці дикого типу. Гістологічне дослідження не виявило жодних аномалій у нервових тканинах мишей, що зазнали впливу, незалежно від штаму чи статі потомства.

Самці мишей без МТ, які зазнали впливу ртуті, демонстрували значне зниження загальної рухової активності; труднощі з навчанням у реакції пасивного уникнення у самок; та уповільнене засвоєння знань у водному лабіринті Морріса у самок порівняно з контрольною групою. Автори дійшли висновку, що МТ може відігравати захисну роль щодо неврологічних ефектів, пов'язаних з впливом ртуті внутрішньоутробно, причому його вплив був більш вираженим у самок.

В іншому нещодавньому дослідженні вивчали розподіл та токсичність інгаляційної ртуті у щурів та потенційний негативний вплив на репродуктивні результати (Морган, та ін., 2002). Щурів піддавали впливу 0, 1, 2, 4 або 8 мг ртуті/м3 протягом 2 годин/день з 6-го по 15-й день грудного вживання. У групах, які отримували дозу 4 та 8 мг ртуті/м3, спостерігалася материнська токсичність, що характеризувалося як зниження приросту маси тіла, пов'язане з концентрацією, та легка нефротоксичність. Було виявлено, що накопичення ртуті у плодів залежить від дози, проте не було відзначено статистично значущого впливу на масу мозку плода або масу тіла плода, навіть коли концентрація ртуті у плода досягала середнього значення 108.8 нг ртуті/плід (все тіло) на 10-й день грудного вживання (єдиний день, коли досліджували навантаження на все тіло) та 1.93 нг/мозок на 15-й день грудного вживання. Автори також відзначили дозозалежне збільшення рівня ртуті в мозку плода. Хоча жодних наслідків у потомства після внутрішньоутробного впливу не спостерігалося, у групі з найвищою дозою, де спостерігалася материнська токсичність. У групі з однаковою дозою розмір посліду та маса тіла новонароджених були значно меншими, ніж у контрольної групи. Пряма материнська токсичність, про яку повідомлялося при цьому рівні впливу, ускладнює інтерпретацію впливу на репродуктивні результати.

У дослідженні на людях вивчали наявність та рівні загальної ртуті в пуповинній крові та меконії як показник пренатального впливу та потенціал для нейророзвиткових ефектів (досліджено за допомогою когнітивно-адаптивних тестів та клінічної лінгвістичної шкали слухових етапів CATS/CLAMS) (Рамірес, та ін., 2003). Автори не надали детальної інформації щодо джерела впливу ртуті (як елементарної, так і метилртуті) у дослідженні, але зазначили, що, ймовірно, певний вплив метилртуті спостерігався через раціон через споживання риби. У дослідженні повідомлялося, що рівень ртуті у волоссі та пуповинній крові негативно корелював з результатами CATS/CLAMS як у контрольній, так і в групі, що зазнала впливу, у дворічному віці. Однак у тих, хто зазнав впливу, також були задокументовані ознаки наявності ртуті при народженні (наприклад, присутність ртуті в меконії) і, отже, автори припустили, що причиною спостережуваних нейророзвиткових ефектів у дітей від народження до двох років був саме пренатальний вплив, а не обов'язково поточний. Хоча це дослідження показує, що внутрішньоутробний вплив може призвести до неврологічних ефектів, ці результати слід інтерпретувати з обережністю, оскільки автори не враховували змішуючі змінні, такі як супутній вплив інших нейротоксикантів та дефіцит поживних речовин.

10. У великій кількості рецензованих досліджень ртуть була визначена як ймовірна причина поширеніших неврологічних розладів, включаючи хворобу Альцгеймера (ХА), важкий аутизм, розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз (БАС) та хворобу Паркінсона (ХП). Вона також спричиняє дисфункцію нирок, втрату слуху, алергію та захворювання пародонту.

Як попереднє питання, ми помічаємо, що FDA відмовилося розглядати оглядові статті на тій підставі, що вони не містять нових емпіричних даних для розгляду. Потім FDA покладається на гарантії безпеки амальгами, оголошені в оглядовій статті 2004 року, підготовленій LSRO, як на підставу для загальної відмови розглядати статті, опубліковані до огляду LSRO. Здається, що з точки зору простої об'єктивності оглядові статті або слід розглядати, або ні. Якщо FDA готове розглянути оглядову статтю LSRO, воно повинно врахувати окремі думки, викладені в деяких з оглядових статей, зазначених тут. Нам здається, що об'єктивне FDA прислухалося б до відхилення Білої книги FDA власноруч відібраними Спільними панелями FDA у 2006 році та поставило б під сумнів заяви про безпеку, раніше оголошені LSRO у 2004 році. Натомість FDA відхиляє оголошення своїх консультативних груп і беззаперечно приймає сумнівні погляди LSRO. Далі наведено більш ґрунтовне обговорення літератури, яка пов'язує різні захворювання та стани з впливом ртуті.

а. Хвороба Альцгеймера (ХА)

Існує багато неврологічних розладів, причина яких залишається невідомою. Клінічні картини деяких із них є найбільш цікавими, якщо їх розглядати з урахуванням задокументованої нейротоксичності ртуті та потенційної нейротоксичності від ртутно-срібних пломб.

Незважаючи на протести FDA та ADA, наука підтверджує, що ці пломби виділяють значний рівень нейротоксичної ртуті, а ртуть шкідлива для здоров'я людини. Ця ртуть з пломб, безумовно, загострює та сприяє розвитку хвороби Альцгеймера, розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона, аутизму та бокового аміотрофічного склерозу. Синергетичний вплив ртуті з багатьма токсикантами, які зазвичай зустрічаються в нашому середовищі, робить небезпеку ртуті непередбачуваною та, можливо, досить серйозною, особливо будь-яку суміш, що містить елементарну ртуть, органічну ртуть та інші важкі метали, такі як свинець та алюміній.^[25]

Література, яка пов'язує ртуть з хворобою Альцгеймера, накопичилася протягом останніх чотирьох десятиліть. У 1986 році Еманн повідомив, що зразки мозку хворих на хворобу Альцгеймера, проаналізовані за допомогою нейтронної активації, мали значно підвищений вміст ртуті в кожній аналізованій ділянці. У деяких ділянках, таких як півкуля мозочка, рівень ртуті був у десять разів вищим при хворобі Альцгеймера, ніж у контрольній групі (таблиця 4).^[26] Підвищений дисбаланс ртуті в мозку хворих на хворобу Альцгеймера був підтверджений у подальших дослідженнях Томпсона та інших (1998).^[27] За допомогою фракціонування клітин Венструп зміг простежити накопичення ртуті в мітохондріях, енергетичному центрі клітини, що виробляє необхідні білки (1990).^[28] Усі ці статті були опубліковані у високоякісних наукових журналах, що мають досвід рецензування таких аналітичних даних.

Пізніше в журналі Американської стоматологічної асоціації (JADA) було опубліковано статтю, яка нібито спростувала ці висновки (Saxe et al, 1995).^[29] Слід зазначити, що JADA – це журнал, який не має досвіду в огляді аналітичної хімії чи неврології та зазнавав жорсткої критики за свої необґрунтовані висновки. Однак навіть у цій статті рівні ртуті в мозку католицьких черниць показали, що багато сестер мали рівні ртуті, які слід вважати токсичними за будь-якими науковими стандартами. Ртуть є нейротоксичною і відома як найпотужніша причина оксидативного стресу, біохімічного стану, існування якого широко відомо при хворобі Альцгеймера та інших неврологічних захворюваннях. Дослідження Сакса та ін. детальніше розглядається нижче.

Під впливом гомогенатів нормальної тканини мозку або нейронів у культурі, Hg2+ (a/k/a, ртуть (II) або ртуть-меркурій) може викликати багато тих самих біохімічних аномалій, що й у мозку хворого на хворобу Альцгеймера. Щури, що зазнали впливу парів ртуті, демонструють деякі з цих самих аномалій у тканині мозку. Зокрема, швидка інактивація тіол-чутливих ферментів мозку (тубулін, креатинкіназа та глутамінсинтетаза) відбувається після: (a) додавання низьких мікромолярних рівнів Hg2+, (b) впливу Hgº або (c) додавання тімеросалу (натрієва сіль етилмеркурітіосаліцилату). Більше того, ці ж ферменти значно пригнічуються в мозку хворого на хворобу Альцгеймера. Було показано, що вплив наномолярних рівнів Hg2+ на нейрони в культурі призводить до трьох широко визнаних патологічних діагностичних ознак хвороби Альцгеймера. Ці ознаки хвороби Альцгеймера - підвищений рівень амілоїдного білка, гіперфосфорилювання тау-протеїну та утворення нейрофібрилярних клубків (НФК).^[30]

У 2001 році в Університеті Калгарі-Леонг, та ін, опублікували статтю, що містила відеокліп, що демонструє порушення взаємодії тубуліну та нейрофібрил, і який ілюструє, як ртуть, і тільки ртуть, на відміну від інших металів, може викликати синаптичну нейродегенерацію, руйнуючи конуси росту нейронів.^[31] Культивовані нейрони, що зазнали впливу низьких рівнів ртуті, дегенерували таким чином, що свідчить про ураження, що спостерігаються в мозку хворих на хворобу Альцгеймера. Цей відеокліп можна переглянути на YouTubeВажливо зазначити, що рівень ртуті, доданої до культури клітин у цьому відео, був у сто разів нижчим, ніж зазвичай виявляється в спинномозковій рідині людей із зубними пломбами з ртуті/срібної амальгами. Стаття Леонга є важливою, оскільки вона демонструє, що ртуть, і тільки ртуть, утворює нейрофібілярні клубки (НФК) – основну діагностичну ознаку хвороби Альцгеймера. Ця стаття була виключена з розгляду FDA, оскільки вона є... пробірці дослідження, але це важлива стаття, оскільки вона підтверджує гіпотези інших робіт. Робота Леонга та ін підтверджує раніше повідомлене про специфічне руйнування життєздатності тубуліну мозку ртуттю.^[32] Професор Бойд Гейлі у 2003 році дійшов висновку, що «ртуть та інші токсиканти, проникні для гематоенцефалічного шару, які мають підвищену специфічність до тіолчутливих ферментів, є етіологічним джерелом хвороби Альцгеймера. До цієї категорії належать інші важкі метали, такі як свинець і кадмій, які діють синергетично, посилюючи токсичність ртуті та ртутноорганічних сполук».^[33]Продемонстрована токсична синергія ртуті з іншими важкими металами – це концепція, яка повністю виключена з розгляду в Остаточному правилі FDA.

Гейлі виявив, що ртуть є єдиним важким металом і, очевидно, єдиним токсином будь-якого виду, який може спричинити багато біохімічних аномалій, виявлених у мозку хворих на хворобу Альцгеймера. Продемонстроване синергетичне посилення токсичності ртуті іншими важкими металами (свинцем, кадмієм, сріблом тощо) пояснює, чому важко продемонструвати пряму кореляцію між рівнем ртуті та тяжкістю ураження мозку, подібного до ураження мозку, подібного до хвороби Альцгеймера.

Дослідження, проведені на приблизно п'ятистах парах однакових близнюків ветеранів Другої світової війни, показують, що атопічний дерматит точно не є безпосередньо спадковим захворюванням, оскільки для його виникнення потрібна токсична дія.^[34] Звичайно, вся інформація та наукові дослідження вказують на токсин(и) як основну причину хвороби Альцгеймера. Елі підтвердив значне вивільнення ртуті з амальгам in situ та оцінив, що популяція людей з хворобою Альцгеймера зросте з рівня 2001 року, який становив 4 мільйони осіб, до 14 мільйонів, виходячи лише з віку населення.^[35] Це величезне зростання спустошить будь-яку систему охорони здоров'я, оскільки вартість обслуговування навіть 4 мільйонів пацієнтів з хворобою Альцгеймера наразі перевищує загальну вартість стоматологічної допомоги.

Маттер детально пояснив, чому генотип аполіпопротеїну-4 відображає генетичну схильність до токсичності ртуті як патогенетичного фактора та модератора хвороби Альцгеймера.^[36] Маттер також демонструє, що особи африканського походження мають набагато вищий рівень чутливого гена APOE4. Це може пояснити, чому хвороба Альцгеймера частіше зустрічається у людей африканського походження.

У 1997 році APO-E4 був визначений як значний фактор ризику раннього початку хвороби Альцгеймера, а генотип APO-E2 був визначений як захисний проти хвороби Альцгеймера.^[37] Кілька наступних робіт не пояснили причину. АПО-Е має 299 амінокислот з різним співвідношенням цистеїну та аргініну в позиціях 112 та 158. АПО-Е2 має 2 цистеїни, апо-Е3 — один цистеїн та один аргінін, а АПО-Е4 — два аргініни.^[38] Оскільки аргінін, на відміну від цистеїну, не має сульфгідрильних (SH) груп для потенційного зв'язування двовалентних металів, таких як ртуть, свинець, мідь або цинк, було б логічно підозрювати можливість підвищеного накопичення металів у осіб, які хронічно зазнають впливу ртуті, без генотипу APO-E2. Годфрі та ін. у 2003 році виявили статистично значуще збільшення побічних ефектів у пацієнтів з APO-E4/4 та APO-E 3/4, коли вони хронічно зазнавали впливу ртуті.^[39] Годфрі продовжив пояснювати, чому це відбувається:

За словами Сондерса, основна причина відмінностей у сприйнятливості до хвороби Альцгеймера, пов'язаних з апо-Е, залишається загадкою. Однак Пендерграсс і Хейлі запропонували логічне біохімічне пояснення, засноване на різних амінокислотних конфігураціях трьох ізомерів апо-Е та їх потенційній важливості для елімінації ртуті. Тільки ɛ2 (з двома цистеїновими -SH-групами) і меншою мірою ɛ3 (з однією -SH-групою) здатні зв'язувати та видаляти ртуть з мозку та спинномозкової рідини. Це протидіяло б накопиченню ртуті.^[40]

Годфрі додав: Ще одним аспектом патології хвороби Альцгеймера є докази того, що посилене пошкодження мітохондрій відбувається при хворобі Альцгеймера та генотипі ɛ4. Ртуть дуже руйнівна на мітохондріальному рівні, де каталаза може деметилювати органічні частинки ртуті у високореактивну неорганічну ртуть. Неорганічна ртуть також є надзвичайно потужним інактиватором ферментів. Крім того, хронічна мікрортутна токсичність, зокрема від зубної амальгами, була задокументована та успішно лікувалася шляхом видалення амальгами та медичної детоксикації у 796 пацієнтів.

Однак не всі результати досліджень узгоджуються з причинною роллю ртуті в розвитку хвороби Альцгеймера. Підвищений рівень ртуті не був виявлений у семи різних ділянках мозку хворих на хворобу Альцгеймера порівняно з контрольною групою. Однак у «контрольній групі» було три амальгамні поверхні, тоді як у суб'єктів з хворобою Альцгеймера їх було шість, що, ймовірно, приховувало будь-які відмінності. Сакс та ін., повідомляючи про психічне здоров'я 129 черниць, не виявили різниці між тими, хто мав амальгаму, та контрольною групою. Однак у 72% контрольної групи не було задніх зубів, а решта мали в середньому лише три зуби. Таким чином, усі 129 могли мати подібну попередню історію використання амальгами, а період напіврозпаду ртуті в мозку вимірюється десятиліттями. Висновки цієї статті, опубліковані в стоматологічному журналі, розходяться з висновками іншої статті в тому ж журналі про фактори ризику, що впливають на здоров'я стоматологів. Автори визначили 3 фактори з однаково високими статистичними значеннями (тобто p < 0.001), а саме: розлив ртуті в стоматологічному кабінеті, ручна амальгама та власний стан амальгами стоматологів.^[41]

Дослідження Войчика (2006) підтвердило кореляцію між генетичною нездатністю виводити ртуть, коли алель APO-E4 успадковується, та підвищеною частотою поширених симптомів та ознак хронічної токсичності ртуттю. ^[42]Таким чином, підвищена ймовірність розвитку хвороби Альцгеймера при APOE4 майже напевно спричинена впливом ртуті, відомого та потужного нейротоксину. Як показали Khatoon et al. 1989,^[43] Войчик у 2006 році заявив:

Два дуже важливі білки, що зв'язують нуклеотиди мозку, тубулін та креатинкіназа (КК), показали значно знижену активність та здатність до зв'язування нуклеотидів у тканинах мозку хворих на хворобу Альцгеймера порівняно з контрольними зразками мозку того ж віку.²² Як тубулін, так і киселинова киназа (CK) – це білки, що зв'язують нуклеотиди GTP (гуанозин-5'-трифосфат) та АТФ (аденозин-5'-трифосфат) відповідно. Після тестування численних важких металів було виявлено, що у присутності EDTA або інших природних хелаторів органічних кислот лише Hg2+ імітував біохімічні порушення, що спостерігалися для тубуліну в досліджуваних гомогенатах мозку хворих на хворобу Альцгеймера. Вперше це було зроблено шляхом додавання невеликої кількості Hg2+ та інших токсичних важких металів до гомогенатів нормальної тканини мозку у присутності різних хелаторів металів.

Існує безліч додаткових наукових статей, які пов'язують ртуть з хворобою Альцгеймера.^[44] Читати Додаток I для отримання додаткових та новіших доказів.

З огляду на вагомість доказів, майже не залишається сумнівів, що ртуть, найімовірніше, відіграє значну роль у розвитку хвороби Альцгеймера та, безумовно, загострює її. Звичайно, Остаточне правило FDA повністю не враховує, а тим більше не спростовує, занепокоєння, порушені цими існуючими дослідженнями.

NIH відмовляється фінансувати дослідження, які можуть поставити під сумнів його та FDA давні (але науково непідтверджені та неспроможні) заяви про безпеку амальгам. Зокрема, NIH необачно відмовився розглядати вплив ртуті як причину хвороби Альцгеймера. На думку багатьох, це зроблено для захисту промислових інтересів у розробці препарату для лікування станів підвищеного рівня бета-амілоїду. Можливо, найближчим часом, за допомогою міжнародних дослідників, хворобу Альцгеймера перейменують на «ртутно-індуковану деменцію».

б. Хвороба Паркінсона (ХП)

Наукові дослідження показали зв'язок між ртуттю та неврологічними захворюваннями. Ці дослідження обґрунтовують необхідність уникнення непотрібного впливу ртуті. Наприклад, одне епідеміологічне дослідження корелює з системними рівнями ртуті та підвищеним ризиком ідіопатичного захворювання Паркінсона.^[45] Джон Перлман, доктор медичних наук, повідомив, що 50-річній пацієнтці видалили ртутно-срібні пломби, і в неї раптово розвинулися постійні неврологічні порушення, які зрештою діагностували як хвороба Паркінсона. Вона була прикута до інвалідного візка.⁴⁵ Виробники ртутних/срібних пломб попереджають, що їх видалення може бути небезпечним.

c. Розсіяний склероз (РС)

Розсіяний склероз (РС) вперше був поширений у 19 столітті, коли почали широко використовувати ртутно-срібні пломби. Неопубліковані окремі дані свідчать про те, що значна кількість, але точно не всі, жертви РС, яким видалили ртутно-срібні пломби, проходять (спонтанна ремісія) або стан поступово покращується. До 1993 року сорок два жертви РС подали до FDA повідомлення про побічні реакції. Четверо з них вилікувалися, а двадцять дев'ять покращилися. Існують токсикологічні докази того, що жертви отруєння ртуттю (з джерел, відмінних від пломб) та жертви РС мають схожі симптоми. Енциклопедія охорони праці та техніки безпеки обговорює симптоми хронічного отруєння ртуттю, зокрема, наступним чином:

Ураження нервової системи може відбуватися з шлунково-кишковими симптомами або без них і може розвиватися відповідно до двох основних клінічних картин: (а) тремор дрібних інтенцій, що нагадує той, що спостерігається у осіб, які страждають на мезенхімальну міалгію.

Найчастіші симптоми схожі на симптоми, що спостерігаються у людей з розсіяним склерозом, за винятком відсутності ністагму, а також різної серології та клінічного перебігу цих двох станів.

У 1966 році Бааш, ґрунтуючись на іноді важких нейроалергічних реакціях при акродинії (рожевій хворобі) та власних спостереженнях за неврологічними пацієнтами, дійшов висновку, що розсіяний склероз (РС) є дорослою формою акродинії (рожевої хвороби) та нейроалергічною реакцією, у більшості випадків спричиненою ртуттю з амальгамних пломб.^[46] Бааш детально продемонстрував, що факти щодо географічного та вікового розподілу, патологічного розвитку та симптоматики РС узгоджуються з тим, що амальгама є основною причиною захворювання. Він повідомив про кілька конкретних випадків і навів поточні дослідження, які показали зупинку прогресування та покращення регресії РС після видалення амальгамних пломб.

У дуже детальному дослідженні Креліус у 1978 році показав сильну кореляцію (P < 0.001) між рівнем смертності від розсіяного склерозу та карієсом зубів.^[47] Дані продемонстрували малоймовірність того, що ця кореляція була випадковою. Численні дієтичні фактори були виключені як супутні причини.

Гіпотеза, представлена в 1983 році доктором медичних наук Т. Х. Інгаллсом, припускала, що повільне, ретроградне витікання ртуті з кореневих каналів або амальгамних пломб може призвести до розсіяного склерозу у середньому віці.^[48] Він запропонував кореляцію односторонньої симптоматики РС з іпсилатеральними зубами, пломбованими амальгамою. Він також переглянув численні епідеміологічні дані, які показують лінійну кореляцію між рівнем смертності від РС та кількістю каріозних, відсутніх та пломбованих зубів. Інгаллс запропонував дослідникам, які вивчають причини РС, ретельно вивчити стоматологічні історії пацієнтів.^[49] Крім того, гіпотеза доктора Інґоллса включала інші фактори впливу ртуті на навколишнє середовище. У 1986 році він опублікував дані, що підтверджують його гіпотезу, які чітко демонструють ендемічний кластеризацію розсіяного склерозу в часі та просторі протягом 50-річного періоду, що може бути безпосередньо пов'язано з впливом ртуті.^[50] В іншому дослідженні (Ahlrot-Westerlund 1987) було виявлено, що у пацієнтів з розсіяним склерозом рівень ртуті в спинномозковій рідині був у 8 разів вищий за нормальний, ніж у неврологічно здорових людей контрольної групи.^[51]

У дослідженні 1990 року кафедра нейробіології Орхуського університету, Данія, провела експеримент, у якому три мавпи-верветки отримали оклюзійні амальгамні пломби, три інші – імплантати майже верхньої щелепи з амальгами, а три мавпи, що не отримували лікування, служили контрольною групою, щоб відстежити можливе накопичення ртуті. Через рік зрізи тканин з різних органів були піддані ампліфікації срібла за допомогою автометалографічного аналізу та проаналізовані на світловому та електронному мікроскопічному рівнях. Було виявлено, що амальгамні пломби (загалом 0.7-1.2 г) викликають відкладення ртуті в таких тканинах: спинномозкові ганглії, передня частка гіпофіза, наднирники, мозкова речовина, печінка, нирки, легені та кишкові лімфатичні залози. У мавп зі срібними амальгамними імплантатами верхньої щелепи (загалом 1-3 г) ртуть була виявлена в тих самих органах, за винятком печінки, легень та кишкових лімфатичних залоз. Органи трьох контрольних тварин не мали осаду. Ці результати переконливо підтверджують те, що було висловлено раніше, а саме те, що зубні пломби у приматів викликають поглинання ртуті, що вивільняється з амальгамних пломб, через легені та кишковий тракт, і що ртуть розподіляється по більшості органів і зрештою потрапляє в центральну нервову систему. Дослідження також показує, що срібло, що вивільняється з корозійної пломби, не поглинається.^[52]

У дослідженні 1998 року доктор Сваре та його колеги проаналізували вміст ртуті у видихуваному повітрі групи з 48 осіб, 40 з яких мали амальгамні реставрації, а вісім – без них, до та після жування.⁵⁵Зразки видихуваного повітря збирали в поліетиленові пакети, і відому кількість кожного зразка закачували в детектор ртуті для вимірювання. Результати показали, що у суб'єктів з амальгамними зубами рівень ртуті у видихуваному повітрі до жування був вищим, ніж у тих, хто не мав амальгами. Після жування цей рівень збільшився в середньому в 15.6 раза в першій групі та залишився незмінним в другій. Таким чином, було зроблено висновок, що на місці Зубні амальгами справді можуть підвищити рівень ртуті у видихуваному повітрі.

У статті, написаній у 1994 році доктором Сіблерудом з Дослідницького інституту Скелястих гір, Inc., досліджувалася гіпотеза про те, що ртуть зі срібних зубних пломб (амальгами) може бути пов'язана з розсіяним склерозом.^[53] У ньому порівнювалися показники крові у пацієнтів з РС, яким видалили амальгаму, та у пацієнтів з РС, яким використовували амальгаму. У пацієнтів з РС, яким використовували амальгаму, було виявлено значно нижчий рівень еритроцитів, гемоглобіну та гематокриту порівняно з пацієнтами з РС, яким використовували амальгаму. Рівень тироксину також був значно нижчим у групі з РС, яким використовували амальгаму, і у них був значно нижчий рівень загальних Т-лімфоцитів та клітин-супресорів T-8 (CDS). У групі з РС, яким використовували амальгаму, спостерігався значно вищий рівень азоту сечовини в крові та нижчий рівень IgG у сироватці крові. Рівень ртуті у волоссі був значно вищим у пацієнтів з РС порівняно з контрольною групою без РС. Анкета про стан здоров'я показала, що у пацієнтів з РС, яким використовували амальгаму, було значно більше (33.7%) загострень протягом останніх дванадцяти місяців порівняно з добровольцями з РС, яким використовували амальгаму.

У статті, розробленій Фондом MELISA у березні 2005 року, зазначалося, що розсіяний склероз (РС) спричинений ерозією мієліну, речовини, яка допомагає мозку надсилати повідомлення до організму. Частинки металу, що потрапляють в організм, можуть зв'язуватися з цим мієліном. У людей з гіперчутливістю цей зв'язок мієлін-метал піддається атаці з боку імунної системи. У таких випадках прогресування РС можна зупинити, видаливши джерело металу. Роль мієліну є одним з небагатьох фактів, щодо яких погоджуються ті, хто вивчає РС. Фонд MELISA розробив те, що, на їхню думку, є проривом у розумінні РС: зв'язок між алергією на метал та ерозією мієліну.^[54] Вони вважають, що їм також вдалося довести, що ерозію мієліну можна зупинити, якщо видалити джерело алергії. Гіперчутливі реакції викликаються потраплянням металевих частинок в організм людини, алергічної на цей метал. Ці частинки потім зв'язуються з мієліном, дещо змінюючи його білкову структуру. У гіперчутливих людей нова структура (мієлін плюс металева частинка) помилково ідентифікується як чужорідний загарбник і піддається атаці; аутоімунна реакція. Стрілки вказують на «мієлінові бляшки» в мозку, що є поширеним явищем у пацієнтів з розсіяним склерозом. Такі бляшки можуть бути результатом алергії на метал. Фонд MELISA спостерігав, як пацієнти з розсіяним склерозом досягли часткового, а в деяких випадках і повного одужання, видаливши джерело металу – часто зубні пломби.^[55]

Задокументовано, що ртуть накопичується в тих самих ділянках нервової системи, з яких походять більшість драматичних клінічних симптомів РС. Зокрема, рухові нейрони накопичують більше ртуті, ніж сенсорні нейрони, і рухові симптоми переважають над сенсорними при РС. Хоча в цій галузі необхідно провести більше досліджень, ці результати свідчать про те, що вплив ртуті на зуби з амальгам, а також будь-який інший хронічний вплив низькоконцентрованої ртуті, повинен бути дуже серйозно розглянутий, оскільки він може відігравати певну роль в етіології РС у таких пацієнтів і, швидше за все, є основною причиною більшості випадків РС. Генетична мінливість та індивідуальна здатність виводити ртуть, ймовірно, відіграють певну роль.^[56]

На завершення, причиною розсіяного склерозу, ймовірно, є багатофакторна ситуація. Ртуть, безумовно, є однією з причин і, ймовірно, основною причиною цього захворювання.

г. Аміотрофічний бічний склероз (БАС)

БАС, більш відомий як хвороба Лу Геріга, – це ще одне «ідіопатичне» неврологічне захворювання. БАС вперше було виявлено через кілька років після того, як ртутно-срібні пломби стали загальновживаними. Клінічна картина досить цікава, якщо врахувати задокументовану нейротоксичність ртуті та потенційну нейротоксичність ртутно-срібних пломб, які часто називають амальгамою. Як і при розсіяному склерозі, деякі люди з БАС виявили, що їхній стан значно покращився після видалення амальгамних пломб. Інші не відчули покращення, що може бути результатом неправильної техніки, що призводить до високого впливу ртуті під час процесу видалення, або ж вони можуть бути генетично невиводящими ртуть.^[57] Кореляцію з впливом ртуті вперше запропонував Браун у 1954 році.^.^[58]

У дослідженні 1961 року, яке охопило одинадцять випадків хронічного меркуріалізму внаслідок вживання хліба, обробленого фунгіцидом, що містить ртуть, спостерігалися неврологічні симптоми, подібні до БАС, з деякими більш схожими на прогресуючу м'язову атрофію. У статті було зроблено висновок:

1. У всіх цих випадках діяв один і той самий причинний фактор, що свідчить про нозологічну ідентичність БАС та прогресуючої м'язової атрофії.

2. БАС не слід розглядати як захворювання, а радше як синдром різної етіології.

3. Хронічний меркуріалізм є можливим етіологічним фактором БАС.«(виділено автором)»^[59]

Вартим уваги також заслуговує звіт Барбера 1978 року. У ньому йшлося про двох працівників заводу з виробництва оксиду ртуті, у яких розвинулися раніше неіснуючі неврологічні симптоми, що нагадували симптоми БАС.^[60] Ще у дев'ятнадцяти працівників раптово розвинулися ознаки та симптоми, які можна розглядати як ранній початок симптомокомплексу ртутної інтоксикації, який, ймовірно, прогресував би до синдрому, подібного до БАС, якби прогресування не було перервано шляхом усунення впливу ртуті на людей. Усі симптоми, ознаки та лабораторні показники повністю повернулися до норми приблизно через три місяці роботи в умовах без ртуті.

У 1983 році в журналі Американської медичної асоціації було опубліковано повідомлення про 54-річного чоловіка із симптомами, що нагадували БАС, після короткочасного, але інтенсивного впливу елементарної ртуті, які невдовзі пройшли, оскільки рівень ртуті в сечі знизився.^[61] У цього чоловіка, який вдихнув пари ртуті під час «збирання рідкої ртуті з промислових термометрів», розвинулися симптоми, настільки схожі на симптоми БАС, що його неврологи поставили йому «передбачуваний діагноз БАС». Лікарі чоловіка підтвердили його вплив ртуті за допомогою аналізу сечі «через кілька тижнів» після впливу, який зафіксував 99 мікрограмів ртуті на літр сечі, що є тривожно високою концентрацією. Через два місяці чоловік майже повністю одужав. Його «неврологічні показники були повністю нормальними». Аналіз сечі показав, що рівень ртуті в сечі знизився до 29 мікрограмів, що все ще значно вище за норму в 4-5 мікрограмів на літр. А «через кілька тижнів» рівень ртуті впав до 8 мікрограмів.

У 1989 році в Японії було проведено дослідження жертв БАС поблизу найбільшої ртутної шахти в Японії. Це дослідження виявило вищий рівень ртуті у жертв БАС, ніж у контрольній групі. Після цього в 1990 році було проведено дослідження, в якому порівняли вміст ртуті та селену у волоссі тринадцяти (13) пацієнтів з БАС за допомогою нейтронно-активованого аналізу та дійшли висновку, що ртуть з низьким вмістом селену може бути одним із факторів навколишнього середовища.^[62]

Існують й інші дослідження, що вказують на зв'язок між ртуттю та БАС – звіт про випадок одужання від БАС після видалення ртутно-срібних пломб,^[63] та ще один випадок розвитку БАС після випадкового введення ртуті.^[64] У дослідженні 1990 року в США також було проведено нейтронно-активований аналіз мозку, спинного мозку, клітин крові, сироватки крові та нігтів пацієнтів з БАС порівняно з контрольною групою. Було виявлено дисбаланс у ряді мікроелементів та елементів у незначній кількості в тканинах пацієнтів з БАС, а також відзначено більш поширені зміни в концентраціях ртуті. Автори застерігають, що варіація концентрацій ртуті не обов'язково вказує на активну токсичність, оскільки вона може представляти лише збільшений пул детоксикованої ртуті або, можливо, мічення певного клітинного ліганду ртуттю при БАС.^[65]

На відміну від розсіяного склерозу, до FDA надходить небагато побічних реакцій, пов'язаних з БАС та видаленням ртутно-срібних пломб, і дуже важливо зазначити, що є люди, які хворіють на БАС і ніколи не мали ртутно-срібних пломб. Тож, хоча ртуть може бути однією з причин БАС, як випливає з вищезазначеного, вона, безумовно, не єдина.

Незважаючи на ці значні докази, що пов'язують БАС та ртуть, NIH відмовився фінансувати подальші дослідження ртуті як можливої причини цієї трагічної хвороби, яка призводить до інвалідності та – зазвичай протягом двох-п'яти років – вбиває п'ять тисяч людей щороку.

e. Важкий аутизм

Епідеміологічне дослідження 2009 року чітко пов'язує пренатальний вплив ртуті через стоматологічні амальгами матері зі значним підвищенням рівня тяжкого аутизму.^[66] Заявляючи про безпеку для плода людини на основі мінімальних даних щодо тварин, FDA незрозумілим чином не пояснює, як це важливе дослідження вислизнуло з уваги FDA.

Холмс, та ін (2003) виявили, що матері в аутичній групі мали значно вищий рівень впливу ртуті через ін'єкції імуноглобуліну Rho D та амальгамні пломби, ніж контрольні матері. У контрольній групі рівень ртуті у волоссі значно відрізнявся у дітей з легким, помірним та тяжким аутизмом, із середніми рівнями в групах 0.79, 0.46 та 0.21 ppm відповідно. Рівень ртуті у волоссі серед контрольної групи суттєво корелював з кількістю амальгамних пломб матерів та споживанням ними риби, а також з впливом ртуті через дитячі вакцини, кореляції, які були відсутні в аутичній групі. Характер виділення волосся у дітей з аутизмом був значно знижений порівняно з контрольною групою. Ці дані ставлять під сумнів ефективність традиційного аналізу волосся як міри загального впливу ртуті в підгрупі населення. З огляду на біологічну правдоподібність ролі ртуті в нейророзвиткових розладах, це дослідження дає додаткове розуміння одного з можливих механізмів, за допомогою якого ранній вплив ртуті може збільшити ризик аутизму. [Дивись також, Маттер Дж., Ртуть та аутизм: Відповідь на лист KE проти Muhlendahl, Int. J. Hyg. Environ. Health 208 (2005) («Ефективне виведення ртуті призведе до вищого рівня ртуті у волоссі, крові та сечі у населення, яке постійно, хронічно та низько піддається впливу ртуті. Проблема виникає, коли ті, хто не виводить ртуть ефективно, піддаються впливу великої дози, наприклад, немовлята, які вже зазнали впливу ртуті під час вагітності та які додатково отримали вакцини проти гепатиту B, що містять тімеросал, у день народження. Агентство з охорони навколишнього середовища США встановило стандарт впливу безпечного рівня метилртуті, що потрапляє всередину, на рівні 0.1 мг/кг маси тіла. Використовуючи цей рівень безпеки, новонароджений повинен був би важити 125 кг, щоб безпечно перенести цей вплив».); Хейлі Б., Токсичність ртуті: генетична схильність та синергетичні ефекти, Медична правда 2 (2005)

535-542 535 («Дані на рисунку 2 показують, що у здорових дітей рівень ртуті у волоссі при народженні корелює з кількістю амальгамних пломб у біологічної матері; тоді як, навпаки, діти з аутизмом мають виключно низький рівень ртуті у волоссі при народженні, незалежно від кількості амальгамних пломб, виявлених у біологічної матері. Ці дані переконливо свідчать про те, що діти з аутизмом представляють підмножину населення, яка неефективно виводить ртуть зі своїх клітин».)]

f. Негативний вплив на функцію нирок

Ртуть, як ми тепер знаємо, концентрується в нирках, і експериментальні дані показують, що вона може пригнічувати функцію нирок.^[67] Розподіл ртуті, що утворюється з амальгами зубів, до нирок був продемонстрований Ганом. та інші^[68] У цьому експерименті органом, який накопичив найбільшу кількість ртуті після розміщення амальгами, були нирки.

Вчені дійшли висновку, що зубна амальгама є непридатним реставраційним матеріалом через її вплив на нирки. «З точки зору нефротоксичності, зубна амальгама є непридатним пломбувальним матеріалом, оскільки вона може спричинити токсичність ртуті. У таких умовах впливу можливе пошкодження нирок, яке можна оцінити за виділенням альбуміну, NAG та гамма-GT з сечею».^[69] Додаткові дослідження виявили шкоду для здатності овець виводити інулін з організму протягом певної міри функції нирок лише за шістдесят днів після імплантації ртутно-срібних пломб.^[70]

Критики досліджень на вівцях стверджували, що вівці забагато жують. Подібні дослідження проводилися на приматах (мавпах), яких годували двічі на день, і спостерігалася така ж картина розподілу ртуті.^[71] Дослідження на тваринах демонструють вплив парів ртуті та аутоімунітет.^[72] Одне таке дослідження показало, що стоматологічна срібна амальгама та срібний сплав, імплантовані у фізіологічне середовище черевної порожнини, вивільняють достатню кількість металів, щоб негативно вплинути на імунну систему.^[73]

g. Втрата слуху

Було досліджено вплив амальгамних зубних пломб на слухові пороги. Не було виявлено суттєвої кореляції (p>0.05) між даними композитного (неамальгамного) пломбування або свердління та слуховими порогами. Однак, спостерігалася значна позитивна лінійна кореляція між амальгамними пломбами та слуховими порогами на частотах 8, 11.2, 12.5, 14 та 16 кГц. Найсильніший зв'язок (r=0.587, n=39, p<001, r(2)=0.345) спостерігався на частоті 14 кГц, де кожна додаткова амальгамова пломба була пов'язана зі зниженням порогу слуху на 2.4 дБ (95% довірчий інтервал [ДІ] 1.3-3.5 дБ).^[74]

h. Алергія на ртуть

У Федеральному реєстрі, том 52(155):30089, від 12 серпня 1987 року, FDA змінило класифікацію стоматологічної ртуті, складової частини ртутних пломб, із запропонованого Класу II на Клас I, заявивши: «…попередження згідно з положеннями про неправильне брендування (21 USC 352) загальних правил контролю закону попереджатимуть стоматологів про рідкісний ризик алергічних реакцій серед пацієнтів та ризик токсичності для стоматологічних працівників». Дійшовши висновку, що ризик алергічної реакції є «рідкісним», FDA посилалося на три (3) звіти про випадки, ігноруючи кілька інших наукових досліджень, які явно відповідають критеріям, викладеним у 21 CFR 860.3, 860.7, для обґрунтованих наукових доказів.

Оцінка FDA про те, що ризик алергічної реакції є «рідкісним», є незадокументованою та ненауковою. Фактично, наукова література показує, що від 3.8% до 38.7% населення з амальгамними пломбами мають алергію на ртуть.^[75] Ці дослідження надають вагомі докази того, що алергія та/або чутливість до ртуті надзвичайно поширені.

i. Інші побічні ефекти

Дослідження пов’язують ртуть із пломб із захворюваннями пародонту, запаленням та втратою кісткової маси. Крім того, дослідження пов’язують ртуть з ідіопатичною дилатаційною кардіоміопатією (ІДКМП). Жертви цього захворювання можуть страждати від зупинки серця в ранньому віці. Їхні серця містять у 22,000 XNUMX разів більше ртуті, ніж аналогічні серця, які страждали на вторинну серцеву дисфункцію.^[76]

Snapp та ін У 1981 році він обережно видалив ртутно-срібні імплантати, і у його піддослідних спостерігалося різке зниження рівня ртуті в крові на 90%.^[77] Єдиний логічний висновок полягає в тому, що їхні ртутно-срібні імплантати суттєво сприяли підвищенню вмісту ртуті в їхній крові. Снепп та ін виявили різке зниження рівня ртуті в крові, тоді як в іншому подібному дослідженні Молін, та ін виявили різке збільшення, а потім повільне зниження рівня ртуті в крові протягом наступних 12 місяців до 50% від початкового рівня.^[78] Автори петиції розкритикували недбалий підхід до видалення ртуті в Моліні та ін. дослідження, тому вона повторила дослідження, використовуючи вдосконалені та відповідні методи, підтвердивши попередній висновок Снеппа.^[79]

Інші негативні наслідки для здоров’я, пов’язані з впливом ртуті, добре задокументовані. Професор Меттс Берлін, провідний експерт Всесвітньої організації охорони здоров’я з питань ризиків, пов’язаних із ртуттю, нещодавно дійшов висновку: «Щодо ризику затримки розвитку мозку, встановлення амальгамних пломб дітям та жінкам репродуктивного віку не відповідає науці та стандартам медичної допомоги».

Крім того, немає сумнівів, що імплантація ртуті в зуби призводить до втрати кісткової маси, а також викликає запалення та руйнування пародонту.^[80]Таким чином, ще в 1976 році стало очевидно, що наявність стоматологічної ртутно-амальгамної суміші призводить до хронічного запалення та кровотечі в прилеглих до неї тканинах ясен; іншими словами, на місці Амальгама спричинила хронічний гінгівіт.^[81]

У 1984 році, в рік проведення семінару NIDR/ADA, Фішер та іншіповідомили, що в амальгамних ділянках втрата альвеолярної кістки була дуже вираженою та статистично значущою порівняно з контрольними ділянками без амальгами.^[82] Іншими словами, на місці Амальгама викликає хронічний пародонтит. Пародонтит є основною причиною втрати двох третин зубів у дорослих у США, а ртуть із зубних реставрацій суттєво сприяє цьому поширеному захворюванню.

У 1995 році у престижному науковому виданні FASEB Journal було опубліковано важливу оглядову статтю, в якій узагальнено деякі наукові документи щодо стоматологічної амальгами. Автори детально виклали наукові дані та висновки з десятків рецензованих статей, що документують шкідливий вплив парів ртуті на імунну, ниркову, репродуктивну та центральну нервову системи. Автори зазначили, що «дослідницькі дані не підтверджують уявлення про безпеку амальгами».

У своєму висновку автори застерігали, що:

Сукупні результати численних досліджень за останнє десятиліття чітко демонструють, що безперервне виділення Hgº з амальгамних зубних пломб робить основний внесок у навантаження ртуттю в організмі. Експериментальні дані вказують на те, що амальгама Hg має потенціал викликати патофізіологію клітин або органів. Принаймні, традиційна стоматологічна парадигма, що амальгама є хімічно стабільним матеріалом для відновлення зубів і що виділення Hg з цього матеріалу є незначним, є безпідставною. Один стоматологічний експерт стверджує, що наразі доступні матеріали, які є придатними альтернативами ртутним пломбам. Здавалося б, що зараз для стоматології настав час використовувати композитні (полімерні та керамічні) альтернативи та відмовитися від алхімії металів, даруваної її професії з менш освіченої епохи. Хоча експериментальні дані на людях наразі є неповними, нещодавні результати медичних досліджень, представлені тут, рішуче суперечать необґрунтованим думкам, висловленим різними стоматологічними асоціаціями та пов'язаними з ними галузевими організаціями, які пропонують гарантії безпеки амальгами стоматологічному персоналу та їхнім пацієнтам, не надаючи переконливих наукових даних, включаючи дані про тварин, клітинні та молекулярні дані, для підтвердження своїх тверджень.^[83]

11. Зубна амальгама – це імплантат, який повинен бути III класу.

a. Мандат Конгресу щодо класифікації медичних та стоматологічних імплантатів

Поправки щодо медичного та стоматологічного обладнання 1976 року, 21 USC §§ 360c, і далі, вимагають від FDA класифікувати стоматологічні та медичні вироби наступним чином:

(I) призначений для імплантації в організм людини або нібито чи представлено як таке, що використовується для підтримки чи підтримання людського життя, та

(ii)(I) було введено або поставлено для введення в міжштатну торгівлю для комерційного розповсюдження до 28 травня 1976 року, або

(II) належить до типу пристрою, який був таким чином введений або поставлений до такої дати, і є суттєво еквівалентним іншому пристрою цього типу, така комісія повинна рекомендувати Секретарю класифікувати пристрій у класі III, якщо комісія не визначить, що класифікація пристрою в такому класі не є необхідною для забезпечення достатніх гарантій його безпеки та ефективності. Якщо комісія не рекомендує класифікувати такий пристрій у класі III, вона повинна у своїй рекомендації Секретарю щодо класифікації пристрою викласти причини, чому не рекомендується класифікувати пристрій у такому класі.

Амальгама – це імплантат в організмі людини, і згідно з формулюванням закону її слід віднести до III класу.

b. FDA визнає, що зубна амальгама є «імплантатом»

До 4 серпня 2009 року стоматологічна амальгама не була схваленим стоматологічним виробом FDA. Немає жодного повідомлення про схвалення FDA, жодного формуляру 510K та жодної класифікації стоматологічної амальгами у Федеральному реєстрі.

У 1976 році Конгрес доручив FDA оцінити всі медичні (включаючи стоматологічні) пристрої, призначені для використання людиною, та класифікувати їх відповідно до їхньої безпеки та ефективності. [41 FR 34099, 12 серпня 1976 р.] До сьогодні «стоматологічна амальгама» не входить до переліку прийнятих та класифікованих стоматологічних пристроїв, хоча вона є найширше використовуваним стоматологічним пристроєм.

Відділ стоматологічних виробів FDA класифікував «стоматологічну ртуть» як виріб класу I, неявно зробивши висновок, що цей матеріал є безпечним та ефективним як стоматологічний пристрій. [52 FR 30082-30108, 12 серпня 1987 р.] Однак, FDA згодом постановило, що ртуть не є «загальновизнаною безпечною» (GRAS). [63 FR 19799-19802, 22 квітня 1998 р.]

Зубна амальгама, коли вона використовується як пломбувальний матеріал та поміщається в живі тканини людського тіла, є медичним/стоматологічним виробом, який має бути класифікований відповідно до чинного законодавства. За визначенням, вона має бути класифікована як імплантат та автоматично віднесена до Класу III, що вимагає наукового підтвердження безпеки [43 FR 32988, 28 липня 1978 р.]. FDA визначає «імплантат» як «виріб, який розміщується в хірургічно або природно сформовану порожнину людського тіла. Виріб вважається імплантатом для цілей цієї частини лише тоді, коли він призначений для безперервного імплантування протягом 30 днів або більше, якщо комісар не визначить інше з метою захисту здоров'я людини» [43 FR 32994, 28 липня 1978 р.].

У 1978 році Комісія з питань стоматологічних виробів FDA звернулася з проханням виключити стоматологічну амальгаму з визначення терміну «імплантат» у правилах FDA [42 FR 46035, 13 вересня 1977 р.]. Комісар FDA відхилив це прохання та постановив, що ртутні пломби є імплантатом. [43 FR 32988, 28,1978 липня XNUMX р.]

c. Ртутну амальгаму слід класифікувати у класі III

Правила FDA зазначають: «Хоча жоден пристрій не може бути належним чином регульований у Класі I або Класі II, якщо немає достатніх даних та інформації, що підтверджують його безпеку та ефективність, пристрій, для якого є такі дані та інформація, тим не менш, може вимагати регулювання у Класі III через проблеми громадського здоров'я, що виникають унаслідок його використання» [42 FR 46030, 13 вересня 1977 р.]. Занепокоєння щодо громадського здоров'я неодноразово висловлювалися, але зрештою проігнорувалися FDA. Наукова спільнота давно знає, що ртуть є високотоксичним важким металом, і багато відомих вчених рекомендували припинити використання ртутних пломб як матеріалу для реставрації зубів.

20 лютого 2002 року FDA оголосило про запропоноване правило під назвою: «Стоматологічні вироби: Класифікація інкапсульованого амальгамного сплаву та стоматологічної ртуті та перекласифікація стоматологічної ртуті; Випуск спеціальних контрольних документів для амальгамного сплаву». Оголошений намір FDA полягав у перекласифікації стоматологічної ртуті до Класу II та прийнятті «капсули», що містять стоматологічну ртуть з одного боку та амальгамний сплав з іншого, як «безпечний та ефективний» стоматологічний пристрій. Однак, 21 USC §360c, а також власний регламент агентства, 21 CFR § 860.93, вимагають класифікації стоматологічної амальгами до Класу III. Щоб класифікувати її в будь-якому іншому класі, Комісія з стоматологічних виробів повинна подати повний виклад причин такої класифікації, включаючи «підтверджувальну документацію та дані, що відповідають вимогам розділу 860.7». 21 CFR §860.93(b). Цей регламент передбачає наступне:

(a) Класифікаційна комісія рекомендуватиме класифікацію до класу III будь-якого імплантату або пристрою життєзабезпечення чи життєзабезпечення, якщо комісія не визначить, що така класифікація не є необхідною для забезпечення достатніх гарантій безпеки та ефективності пристрою. Якщо комісія рекомендує класифікацію або перекласифікацію такого пристрою до класу, відмінного від класу III, вона повинна викласти у своїй рекомендації причини для цього разом із посиланнями на супровідну документацію та дані, що відповідають вимогам § 860.7, а також визначення ризиків для здоров'я, якщо такі є, що становлять ці пристрої.

(b) Комісар класифікує імплантат або пристрій життєзабезпечення чи життєзабезпечення до класу III, якщо тільки він не визначить, що така класифікація не є необхідною для забезпечення достатніх гарантій безпеки та ефективності пристрою. Якщо Комісар пропонує класифікувати або перекласифікувати такий пристрій до класу, відмінного від класу III, нормативний акт або наказ, що здійснюють таку класифікацію або перекласифікацію, супроводжуватимуться повним викладом причин цього. Виклад причин некласифікації або незбереження пристрою в класі III може бути у формі згоди з причинами рекомендації класифікаційної комісії разом із підтверджуючою документацією та даними, що відповідають вимогам § 860.7, та визначенням ризиків для здоров'я, якщо такі є, які становить пристрій.

У вересні 2006 року відбулося засідання Експертної групи з питань стоматологічних препаратів та Консультативного комітету з питань лікарських засобів периферичної та центральної нервової системи для розгляду, зокрема, чи слід вважати висновки у заяві FDA щодо амальгами («Біла книга») «обґрунтованими». Спільні комісії відхилили твердження FDA про те, що використання стоматологічної амальгами можна вважати безпечним. Очевидно, що не існує жодного адміністративного запису, на основі якого комісар FDA або Комісія з питань стоматологічного обладнання могли б раціонально зробити висновок про наявність переконливих та обґрунтованих гарантій безпеки ртутних пломб. Тому капсули з амальгами повинні бути класифіковані до класу III.

Усі, або практично всі, посилання, наведені тут, були подані разом із Громадянською петицією, поданою IAOMT та DAMS INC. від 28 липня 2025 року.

F. Сертифікація:

Нижчепідписаний засвідчує, що, наскільки мені відомо та я переконаний, ця петиція містить усю інформацію та погляди, на яких вона базується, а також що вона містить репрезентативні дані та інформацію, відомі заявнику, які є несприятливими для петиції.

______________________________________

Джеймс М. Лав

ТІТУС ГІЛЛІС РЕЙНОЛЬДС ЛАВ, ПК

Г. М. Річардсон та ін., «Вплив ртуті та ризики, пов’язані зі стоматологічною амальгамою, для населення США після 2000 року», Sci Total Environment 409 (вересень 2011): 4257–68, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.06.035. ↑
Гай Тобіас та ін., «Виживаність амальгамних та композитних реставрацій з реальних баз даних великих даних в епоху обмеженого використання ртуті в стоматології», Біоінженерія (Базель, Швейцарія) 11, № 6 (2024): 579, https://doi.org/10.3390/bioengineering11060579. ↑
Ф. Стінхейзен та С. Дж. Вілсон, «Розробка та застосування оновленої геопросторової моделі розподілу для визначення глобальних викидів ртуті за 2015 рік» Атмосферне середовище 211 (серпень 2019): 138–50, https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.05.003. ↑
«Керівні принципи та стандарти щодо обмеження стічних вод для стоматологічної категорії», Федеральний реєстр, 14 червня 2017 р., https://www.federalregister.gov/documents/2017/06/14/2017-12338/effluent-limitations-guidelines-and-standards-for-the-dental-category. ↑
Асоціація міських каналізаційних агентств (AMSA), «Заключний звіт про оцінку Програми контролю джерел ртуті та запобігання забрудненню (DCN DA00006)», 2002, http://archive.nacwa.org/getfileb882.pdf?fn=finalreport.pdf. ↑
Агентство з охорони навколишнього середовища США, «Документ з технічного та економічного розвитку щодо остаточних рекомендацій та стандартів щодо обмеження викидів стічних вод для стоматологічної категорії», 2016, https://www.epa.gov/sites/production/files/2017-06/documents/dental-office_tedd_dec-2016.pdf. ↑
Л.Д. Хайландер та ін., «Високі викиди ртуті зі стоматологічних клінік, незважаючи на сепаратори амальгами», Sci Total Environment 362 (червень 2006): 74–84, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.008. ↑
Федеральний реєстр, «Керівні принципи та стандарти щодо обмеження стічних вод для стоматологічної категорії». ↑
Річардсон та ін., «Вплив ртуті та ризики, пов’язані зі стоматологічною амальгамою, для населення США після 2000 року». ↑
Ларс Баррегард та ін., «Вплив стоматологічної амальгами на нирки у дітей: дослідження дитячої амальгами в Новій Англії», Екологічні перспективи здоров'я 116, № 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504. ↑
Агентство з охорони навколишнього середовища США, Ртуть, елементарна; CASRN 7439-97-6 (й), https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370. ↑
FDA, «Список пріоритетів, що враховують уподобання пацієнтів; створення публічного реєстру; запит на коментарі», травень 2019 р., https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-1619-0001. ↑
FDA-2019-N-3767, «Regulations.Gov – Повідомлення», 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-3767-0001. ↑
Ларс Бйоркман та ін., «Перинатальна смертність та вплив амальгамних зубних пломб під час вагітності в когорті MoBa на основі населення», PloS One 13, № 12 (2018): e0208803, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208803. ↑
Марсело В.Б. Араужо та ін., «Амальгама: вплив на здоров'я порожнини рота та навколишнє середовище має бути підтверджений наукою», Журнал Американської стоматологічної асоціації (1939) 150, № 10 (2019): 813–15, https://doi.org/10.1016/j.adaj.2019.07.035. ↑
Багатий стоматолог, Чи встановлює ваша стоматологічна клініка амальгамні пломби?, 2008, https://thewealthydentist.com/surveyresults/16_mercuryamalgam_results/. ↑
Е. Бахурджі та ін., «Погляд стоматологів на стоматологічну амальгаму: сучасне використання та майбутній напрямок», J Public Health Dent 77 (червень 2017): 207–15, https://doi.org/10.1111/jphd.12198. ↑
«Право та юридичне визначення доктрини Learned-intermediary | USLegal, Inc.», дата звернення: 13 липня 2025 р., https://definitions.uslegal.com/l/learned-intermediary-doctrine/. ↑
Г Марк Річардсон, ОЦІНКА ВПЛИВУ РТУТІ ТА РИЗИКІВ ВІД ЗУБНОЇ АМАЛЬГАМИ, 1995. ↑
Д.А. Гейєр та М.Р. Гейєр, «Зубні амальгамні пломби та межі безпеки використання парів ртуті для дорослих американців», Людська та експериментальна токсикологія 41 (2022): 9603271221106341, https://doi.org/10.1177/09603271221106341. ↑
Ден Р. Лакс, «Оцінка хронічного впливу ртуті на населення США, Національне опитування щодо здоров’я та харчування, 1999–2006 рр.», Біометали: Міжнародний журнал про роль іонів металів у біології, біохімії та медицині 22, № 6 (2009): 1103–14, https://doi.org/10.1007/s10534-009-9261-0. ↑
Г. Марк Річардсон та ін., «Пари ртуті (Hg(0)): постійні токсикологічні невизначеності та встановлення канадського референтного рівня впливу», Регуляторна токсикологія та фармакологія: RTP 53, № 1 (2009): 32–38, https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.10.004. ↑
Розмарі Касторіна та Трейсі Дж. Вудрафф, «Оцінка потенційних рівнів ризику, пов’язаних з референтними значеннями Агентства з охорони навколишнього середовища США». Екологічні перспективи здоров'я 111, № 10 (2003): 1318–25, https://doi.org/10.1289/ehp.6185. ↑
Річардсон та ін., «Пари ртуті (Hg(0))». ↑
Джек Шуберт та ін., «Комбіновані ефекти в токсикології – процедура швидкого систематичного тестування: кадмій, ртуть та свинець», Журнал токсикології та охорони навколишнього середовища 4, номери 5–6 (1978): 763–76, https://doi.org/10.1080/15287397809529698. ↑
WD Ehmann та ін., «Мозкові мікроелементи при хворобі Альцгеймера», Нейротоксикологія 7, немає 1 (1986): 195-206. ↑
К. М. Томпсон та ін., «Регіональні дослідження мікроелементів мозку при хворобі Альцгеймера», Нейротоксикологія 9, немає 1 (1988): 1-7. ↑
Д. Венструп та ін., «Дисбаланс мікроелементів в ізольованих субклітинних фракціях мозку хворих на хворобу Альцгеймера», Дослідження мозку 533, № 1 (1990): 125–31, https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)91804-с. ↑
С. Р. Сакс та ін., «Зубна амальгама та когнітивна функція у літніх жінок: результати дослідження черниць», Журнал Американської стоматологічної асоціації (1939) 126, № 11 (1995): 1495–501, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1995.0078. ↑
Бойд Е. Гейлі, Зв'язок токсичного впливу ртуті із загостренням захворювання, класифікованого як хвороба Альцгеймера, 2007. ↑
К.К. Леонг та ін., «Ретроградна дегенерація структурної цілісності нейритової мембрани конусів росту нервів після впливу ртуті in vitro», Neuroreport 12, № 4 (2001): 733–37, https://doi.org/10.1097/00001756-200103260-00024. ↑
Дж. К. Пендерграсс та ін., «Вдихання парів ртуті пригнічує зв'язування ГТФ з тубуліном у мозку щурів: подібність до молекулярного ураження в мозку хворих на хворобу Альцгеймера», Нейротоксикологія 18, немає 2 (1997): 315-24. ↑
Хейлі, Зв'язок токсичного впливу ртуті із загостренням захворювання, класифікованого як хвороба Альцгеймера. ↑
Дж. К. Брайтнер та ін., «Хвороба Альцгеймера в реєстрі ветеранів-близнюків літнього віку Національної академії наук – Національної дослідницької ради. III. Виявлення випадків, результати поздовжнього дослідження та спостереження за конкордантністю близнюків», Архів неврології 52, № 8 (1995): 763–71, https://doi.org/10.1001/archneur.1995.00540320035011. ↑
Дж. Т. Елі, «Хвороба Альцгеймера, викликана ртуттю: прискорення захворюваності?» Вісник забруднення навколишнього середовища та токсикології 67, № 6 (2001): 800–806, https://doi.org/10.1007/s001280193. ↑
Йоахім Муттер та ін., «Хвороба Альцгеймера: ртуть як патогенетичний фактор та аполіпопротеїн Е як модератор», Нейро ендокринологічні літери 25, немає 5 (2004): 331-39. ↑
Аллен Д. Роузес та Енн М. Сондерс, «Генотипування аполіпопротеїну Е як діагностичний допоміжний засіб для лікування хвороби Альцгеймера», Міжнародна психогеріатрика 9 (грудень 1997): 277–88, https://doi.org/10.1017/S1041610297005012. ↑
Д.А. Брауер та ін., «Клінічна хімія поширених ізоформ аполіпопротеїну Е», Журнал хроматографії. B, Біомедичні застосування 678, no. 1 (1996): 23–41, https://doi.org/10.1016/0378-4347(95)00256-1. ↑
Майкл Е. Годфрі та ін., «Генотипування аполіпопротеїну Е як потенційний біомаркер нейротоксичності ртуті», Журнал хвороби Альцгеймера: JAD 5, № 3 (2003): 189–95, https://doi.org/10.3233/jad-2003-5303. ↑
Дж. К. Пендерграсс та Гейлі. Б. Е., Пригнічення взаємодії тубуліну та гуанозин-5'-трифосфату мозку ртуттю: подібність до спостережень у мозку з хворобою Альцгеймера, т. 34, Іони металів у біологічних системах (Marcel Dekker, Inc., 1996). ↑
Годфрі та ін., «Генотипування аполіпопротеїну Е як потенційний біомаркер нейротоксичності ртуті». ↑
Даміан П. Войчик та ін., «Токсичність ртуті, що проявляється як хронічна втома, погіршення пам’яті та депресія: діагностика, лікування, схильність та результати в умовах загальної практики Нової Зеландії (1994-2006)», Нейро ендокринологічні літери 27, немає 4 (2006): 415-23. ↑
Сабіха Хатун та ін., «Аберрантна взаємодія гуанозинтрифосфату та бета-тубуліну при хворобі Альцгеймера», Аннали неврології 26, № 2 (1989): 210–15, https://doi.org/10.1002/ana.410260205. ↑
Е. Ф. Дюр та ін., «Комплекс HgEDTA пригнічує взаємодію GTP з E-ділянкою бета-тубуліну мозку», Токсикологія та прикладна фармакологія 122, № 2 (1993): 273–80, https://doi.org/10.1006/taap.1993.1196; Еманн та ін., «Мікроелементи мозку при хворобі Альцгеймера»; Томпсон та ін., «Регіональні дослідження мікроелементів мозку при хворобі Альцгеймера»; Д. Е. Венс та ін., «Дисбаланс мікроелементів у волоссі та нігтях пацієнтів з хворобою Альцгеймера», Нейротоксикологія 9, № 2 (1988): 197–208; Венструп та ін., «Дисбаланс мікроелементів в ізольованих субклітинних фракціях мозку хворих на хворобу Альцгеймера»; Маттер та ін., «Хвороба Альцгеймера»; Дж. Т. А. Елі та ін., «Ртуть у сечі при мікромеркуріалізмі: бімодальний розподіл та діагностичні наслідки», Вісник забруднення навколишнього середовища та токсикології 63, № 5 (1999): 553–59, https://doi.org/10.1007/s001289901016; Бойд Е. Гейлі, Токсичність ртуті: генетична схильність та синергетичні ефекти, 2, № 2 (2005): 535–42; Дж. Маттер та Ф.Д. Дашнер, «Коментар щодо статті Готвальда та ін.: «Амальгамна хвороба» – отруєння, алергія чи психічний розлад? Int. J. Hyg. Environ. Health 204, 223-229 (2001)», Міжнародний журнал гігієни та охорони навколишнього середовища 206, № 1 (2003): 69–70; відповідь автора 71-73, https://doi.org/10.1078/1438-4639-00185; Г. Олів'єрі та ін., «Ртуть викликає цитотоксичність клітин та оксидативний стрес і збільшує секрецію бета-амілоїду та фосфорилювання тау-протеїну в клітинах нейробластоми SHSY5Y», Журнал нейрохімії 74, № 1 (2000): 231–36, https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740231.x; Г. Олів'єрі та ін., «Вплив бета-естрадіолу на клітини нейробластоми SHSY5Y під час оксидативного стресу, нейротоксичності та секреції бета-амілоїду, індукованих важкими металами», Неврологія 113, № 4 (2002): 849–55, https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00211-7; Йоахім Муттер та ін., «Коментарі до статті «Токсикологія ртуті та її хімічних сполук» Кларксона та Магоса (2006)», Критичні огляди в токсикології 37, № 6 (2007): 537–49; обговорення 551-552, https://doi.org/10.1080/10408440701385770; Войчик та ін., «Токсичність ртуті проявляється як хронічна втома, погіршення пам'яті та депресія»; Пендерграсс та ін., «Вдихання парів ртуті пригнічує зв'язування ГТФ з тубуліном у мозку щурів»; С. Девід та ін., «Аномальні властивості креатинкінази в мозку хворих на хворобу Альцгеймера: кореляція зниженої активності ферментів та фотомічення активного центру з аберантним розподілом цитозолю та мембрани», Дослідження мозку. Дослідження молекулярного мозку 54, № 2 (1998): 276–87, https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00343-4; К. Хок та ін., «Підвищений рівень ртуті в крові у пацієнтів з хворобою Альцгеймера», Журнал нейронної передачі (Відень, Австрія: 1996) 105, № 1 (1998): 59–68, https://doi.org/10.1007/s007020050038; Елі, «Хвороба Альцгеймера, викликана ртуттю». ↑
Ч. Х. Нгім та Г. Деватасан, «Епідеміологічне дослідження зв’язку між рівнем ртуті в організмі та ідіопатичною хворобою Паркінсона». Нейроепітеліологія 8 (1989): 128 – 41. ↑
Е. Бааш, «[Теоретичні міркування щодо етіології розсіяного склерозу. Чи є розсіяний склероз алергією на ртуть?]», Schweizer Archiv Fur Neurologie, Neurochirurgie Und Psychiatrie = Archives Suisses De Neurologie, Neurochirurgie Et De Psychiatrie 98, немає 1 (1966): 1-19. ↑
В. Креліус, «Порівняльна епідеміологія розсіяного склерозу та карієсу зубів». Журнал епідеміології та здоров'я населення 32, № 3 (1978): 155–65, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1060938/. ↑
Т. Х. Інґаллс, «Епідеміологія, етіологія та профілактика розсіяного склерозу. Гіпотеза та факт», Американський журнал судової медицини та патології 4, № 1 (1983): 55–61, https://doi.org/10.1097/00000433-198303000-00006. ↑
Інґаллс, Т. Х., «Тригери розсіяного склерозу» Ланцет 160 (1986). ↑
Т. Х. Інґаллс, «Ендемічне скупчення розсіяного склерозу в часі та просторі, 1934–1984 рр. Підтвердження гіпотези». Американський журнал судової медицини та патології 7, № 1 (1986): 3–8, https://doi.org/10.1097/00000433-198603000-00002. ↑
Альрот-Вестерлунд, Б., «Розсіяний склероз і ртуть у спинномозковій рідині», 1987, 17–21. ↑
Лешек Дж. Ган та ін., «Візуалізація всього тіла для визначення розподілу ртуті, що вивільняється із зубних пломб, у тканини мавп», Журнал FASEB 4, № 14 (1990): 3256–60, https://doi.org/10.1096/fasebj.4.14.2227216. ↑
Роберт Л. Сіблеруд та Елдон Кінгольц, «Докази того, що ртуть зі срібних зубних пломб може бути етіологічним фактором розсіяного склерозу» Наука про повне середовище 142, no. 3 (1994): 191–205, https://doi.org/10.1016/0048-9697(94)90327-1. ↑
Дженні Стейскал та Віра Д.М. Стейскал, «Роль металів в аутоімунітеті та зв’язок з нейроендокринологією» Нейроендокринологія Листи, 1999. ↑
Віра Стейскал та ін., «Діагностика та лікування побічних ефектів, викликаних металами», Нейро ендокринологічні літери 27 Додаток 1 (грудень 2006 р.): 7–16; Віра Стейскал та ін., «Запалення, викликане металами, викликає фіброміалгію у пацієнтів з алергією на метали», Нейро ендокринологічні літери 34, немає 6 (2013): 559-65. ↑
Елі та ін., «Ртуть у сечі при мікромеркуріалізмі». ↑
К. Гомме та ін., «Нова наука ставить під сумнів старе уявлення про безпеку ртутної стоматологічної амальгами», Біометали 27 (February 2014): 19–24, https://doi.org/10.1007/s10534-013-9700-9. ↑
І. А. Браун, «Хронічний меркуріалізм; причина клінічного синдрому аміотрофічного бічного склерозу», Архів неврології та психіатрії Американської медичної асоціації (AMA) 72, немає 6 (1954): 674-81. ↑
А.Д. Кантарджян, «Синдром, клінічно схожий на аміотрофічний латеральний склероз, що виникає після хронічного меркуріалізму» Неврологія 11 (липень 1961): 639–44, https://doi.org/10.1212/wnl.11.7.639. ↑
Т. Е. Барбер, «Отруєння неорганічною ртуттю, що нагадує аміотрофічний бічний склероз», Журнал медицини праці.: Офіційне видання Промислової медичної асоціації 20, немає 10 (1978): 667-69. ↑
К. Р. Адамс та ін., «Інтоксикація ртуттю, що імітує аміотрофічний бічний склероз», JAMA 250, немає 5 (1983): 642-43. ↑
Y. Mano та ін., «[Аміотрофічний бічний склероз та ртуть – попередній звіт]», Rinsho Shinkeigaku = клінічна неврологія 30, немає 11 (1990): 1275-77. ↑
О. Редхе та Дж. Плева, «Одужання від аміотрофічного бічного склерозу та алергії після видалення амальгамних пломб зубів», Міжнародний журнал ризиків та безпеки в медицині 4, № 3 (1994): 229–36, https://doi.org/10.3233/JRS-1994-4307. ↑
С. Шварц та ін., «Аміотрофічний бічний склероз після випадкового введення ртуті», Журнал неврології, нейрохірургії та психіатрії 60, № 6 (1996): 698, https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.698. ↑
С. С. Харе та ін., «Дисбаланс мікроелементів при аміотрофічному латеральному склерозі», Нейротоксикологія 11, немає 3 (1990): 521-32. ↑
Девід Гейєр та ін., «Перспективне дослідження пренатального впливу ртуті через амальгами стоматологічних пломб матері та тяжкості аутизму», Acta Neurobiologiae Experimentalis 69, № 2 (2009): 2, https://doi.org/10.55782/ane-2009-1744. ↑
Н. Д. Бойд та ін., «Ртуть зі срібних зубних пломб погіршує функцію нирок овець», Американський журнал фізіології 261, № 4 Ч. 2 (1991): R1010-1014, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1991.261.4.R1010. ↑
Л. Дж. Хан та ін., «Стоматологічні «срібні» зубні пломби: джерело впливу ртуті, виявлене за допомогою сканування зображень усього тіла та аналізу тканин», FASEB Journal: Офіційна публікація Федерації американських товариств для експериментальної біології 3, № 14 (1989): 2641–46, https://doi.org/10.1096/fasebj.3.14.2636872. ↑
Ваель Л. Мортада та ін., «Ртуть у стоматологічній реставрації: чи існує ризик нефротоксичності» Журнал нефрології 15, немає 2 (2002): 171-76. ↑
Бойд та ін., «Ртуть зі срібних зубних пломб погіршує функцію нирок овець». ↑
Ган та ін., «Візуалізація всього тіла для визначення розподілу ртуті, що вивільняється із зубних пломб, у тканини мавп». ↑
К. Варфвінге та ін., «Системний аутоімунітет, спричинений впливом парів ртуті на генетично сприйнятливих мишей: дослідження залежності дози від реакції», Токсикологія та прикладна фармакологія 132, № 2 (1995): 299–309, https://doi.org/10.1006/taap.1995.1111. ↑
Пер Халтман та ін., «Несприятливі імунологічні ефекти та аутоімунітет, викликані стоматологічною амальгамою та сплавом у мишей», Журнал FASEB 8, № 14 (1994): 1183–90, https://doi.org/10.1096/fasebj.8.14.7958626. ↑
Джанет А. Ротвелл та Пол Дж. Бойд, «Амальгамні зубні пломби та втрата слуху» Міжнародний аудіологічний журнал 47, № 12 (2008): 770–76, https://doi.org/10.1080/14992020802311224. ↑
Томіо Морі та ін., «Позитивний результат тесту на ртуть, можливо, внаслідок впливу амальгами», Гігієна навколишнього середовища та профілактична медицина 12, № 4 (2007): 172–77, https://doi.org/10.1007/BF02897987; Е. Г. Міллер та ін., «Поширеність гіперчутливості до ртуті у студентів-стоматологів», Журнал ортопедичної стоматології 58, № 2 (1987): 235–37, https://doi.org/10.1016/0022-3913(87)90183-1; Р. Р. Вайт та Р. Л. Брандт, «Розвиток гіперчутливості до ртуті у студентів-стоматологів», Журнал Американської стоматологічної асоціації (1939) 92, № 6 (1976): 1204–7, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1976.0168; Сюзанн Форкель та ін., «Контактна алергія на стоматологічні матеріали у пацієнтів», Британський журнал дерматології 190, № 6 (2024): 895–903, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad525; Інгер М.К. Лундстрем, «Алергія та корозія стоматологічних матеріалів у пацієнтів з червоним плоским лишаєм ротової порожнини», Міжнародний журнал хірургії порожнини рота 13, № 1 (1984): 16–24, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(84)80051-4; Кай Фінне та ін., «Красний плоский лишай ротової порожнини та контактна алергія на ртуть», Міжнародний журнал хірургії порожнини рота 11, no. 4 (1982): 236–39, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(82)80073-2. ↑
А. Фрустачі та ін., «Виражене підвищення рівня мікроелементів міокарда при ідіопатичній дилатаційній кардіоміопатії порівняно з вторинною серцевою дисфункцією», Журнал Американського коледжу кардіологів 33, no. 6 (1999): 1578–83, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00062-5. ↑
К. Р. Снепп та ін., «Внесок зубної амальгами у вміст ртуті в крові», Журнал стоматологічних досліджень 68, № 5 (1989): 780–85, https://doi.org/10.1177/00220345890680050501. ↑
Снапп та ін., «Внесок зубної амальгами у вміст ртуті в крові»; М. Молін, «Вивільнення ртуті з зубної амальгами у людини. Вплив на селен, глутатіонпероксидазу та деякі інші компоненти крові та сечі», Swed Dent J Suppl 71 (1990): 1 – 122. ↑
М. Молін, «Кінетика ртуті в крові та сечі після видалення амальгами». J Dent Res 74 (1995): 420. ↑
А. Р. Пак та ін., «Поширеність нависаючих країв у задніх амальгамних реставраціях та пародонтологічні наслідки», Журнал клінічної пародонтології 17, № 3 (1990): 145–52, https://doi.org/10.1111/j.1600-051x.1990.tb01078.x; Хелен МакПарланд та Саман Варнакуласурія, «Оральні ліхеноїдні контактні ураження від ртуті та зубної амальгами — огляд», Журнал біомедицини та біотехнології 2012 (2012): 589569, https://doi.org/10.1155/2012/589569; Г.А. Зандер, «Вплив силікатного цементу та амальгами на ясна», Журнал Американської стоматологічної асоціації 55, № 1 (1957): 11–15, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1957.0142; Джордж Р. Апп, «Вплив силікату, амальгами та литого золота на ясна», Журнал ортопедичної стоматології 11, № 3 (1961): 522–32, https://doi.org/10.1016/0022-3913(61)90235-9; Л. С. Сотрес та ін., «Гістологічне дослідження реакції тканин ясен на амальгамні, силікатні та смоляні реставрації», Журнал пародонтології 40, № 9 (1969): 543–46, https://doi.org/10.1902/jop.1969.40.9.543; С.К. Тріведі та С.Т. Талім, «Реакція людської ясен на реставраційні матеріали», Журнал ортопедичної стоматології 29, № 1 (1973): 73–80, https://doi.org/10.1016/0022-3913(73)90142-x. ↑
Пол Р. Голдшмідт та ін., «Вплив продуктів корозії амальгами на клітини людини», Журнал пародонтологічних досліджень 11, № 2 (1976): 108–15, https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.1976.tb00058.x. ↑
Д. Фішер та ін., «4-річне подальше дослідження висоти альвеолярної кістки під впливом двох різних амальгамних реставрацій II класу», Журнал оральної реабілітації 11, № 4 (1984): 399–405, https://doi.org/10.1111/j.1365-2842.1984.tb00592.x. ↑
Ф. Л. Лоршайдер та ін., «Вплив ртуті через «срібні» зубні пломби: нові дані ставлять під сумнів традиційну стоматологічну парадигму», FASEB Journal: Офіційна публікація Федерації американських товариств для експериментальної біології 9, немає 7 (1995): 504-8. ↑

Петиція FDA про перегляд 2025 року – Заборона зубних пломб з ртутної амальгами